BOSENTANUM

DCI: BOSENTANUM

Introducere:

Sclerodermia (SSc) este o afecţiune reumatică rară asociată cu morbiditate şi mortalitate crescută. Ulceraţiile digitale sunt o complicaţie frecventă a bolii afectând 35 – 60% dintre pacienţi. 32% dintre pacienţii cu SSc au ulceraţii recurente sau persistente, 30% au ulceraţii severe (cu evoluţie spre gangrenă sau necesită simpatectomie). Frecvent ulceraţiile se suprainfectează putând determina osteomielită, gangrenă, amputaţie sau chiar septicemie. Endotelina-1 este una dintre elementele cheie ale disfuncţiei endoteliale la pacienţii cu sclerodermie, fiind una dintre cele mai potente substanţe vasoconstrictoare cunoscute şi care poate favoriza, de asemenea, fibroza, proliferarea celulară, hipertrofia şi remodelarea vasculară şi este un factor proinflamator.

 

Bosentanul este un antagonist dual al receptorilor endotelinei cu afinitate atât pentru receptorii A (ETA), cât şi pentru receptorii B (ETB) ai endotelinei.

 

Studiile la pacienţii trataţi cu bosentan (studiul RAPIDS-1 şi studiul RAPIDS-2) au demonstrate reducerea numărului de ulceraţii digitale noi, mai puţine ulcere digitale multiple. Efectul Bosentanului de reducere a numărului de ulcere digitale noi a fost mai pronunţat la pacienţii cu ulcere digitale multiple. Studiile clinice nu au dovedit efecte benefice ale Bosentan-ului în ceea ce priveşte vindecarea ulcerelor digitale existente (reducerea timpului până la vindecare).

 

 

 

 

I. Criterii de includere

 

  1. Pacient adult (> 18 ani) cu diagnostic de sclerodermie sistemică (SSc) conform criteriilor ACR/EULAR 2013.

    Criterii de diagnostic SSc:

    Scleroza tegumentelor proximal de articulaţiile metacarpo-falangiene sau îndeplinirea a 9 puncte din

    următoarele:

     

    |

    ______________________________________________________________________________

    CRITERIU

    |

    SUBCRITERIU

    | SCOR |

    |________________|______________________________________________________|______|

    | Afectare

    | Edem al degetelor

    |

    2

    |

    | cutanată

    |______________________________________________________|______|

    |

    | Sclerodactilie

    |

    4

    |

    |________________|______________________________________________________|______|

    | Leziuni

    | Ulceraţii digitale

    |

    2

    |

    | digitale

    |______________________________________________________|______|

    | prezente

    | Cicatrici stelate

    |

    3

    |

    |________________|______________________________________________________|______|

    | Telangiectazii | Prezente | 2 | |________________|______________________________________________________|______|

     

    | Anomalii ale

    |

    La examenul capilaroscopic prezenţa megacapilarelor

    | 2

    |

    | capilarelor

    |

    sau scăderea certă a densităţii anselor capilare,

    |

    |

    | patului unghial|

    eventual cu dezorganizarea arhitecturii reţelei

    |

    |

    |

    |

    capilare

    |

    |

    |________________|______________________________________________________|______|

    | Afectare

    | Hipertensiune arterială pulmonară documentată cel

    | 2

    |

    | pulmonară

    | puţin ecografic: PAPs > 45 mm Hg/pneumopatie

    |

    |

    |

    | interstiţială difuză documentată prin tomografie

    |

    |

    |

    | pulmonară sau prin scăderea capacităţii vitale < 60%

    |

    |

    |

    | din valoarea prezisă

    |

    |

    |________________|______________________________________________________|______|

    | Fenomen Raynaud| prezent | 3 | |________________|______________________________________________________|______|

     

    | Anticorpi

    | Ac anti-centromer

    | 3

    |

    | specifici

    | Ac anti-topoizomerază I (Scl-70)

    |

    |

    |

    | Ac anti-ARN-polimerază III

    |

    |

    |________________|______________________________________________________|______|

    |

    Scor Total

    |

    |

    Scor |

    |

     

    |

    |

    >/= 9|

    |

     

    |

    |

    = ScS|

    |________________|______________________________________________________|______|

     

  2. Prezenţa unui Ac antinuclear specific şi capilaroscopia cu pattern specific sunt obligatorii pentru iniţiere tratament.

     

  3. Prezenţa ulceraţiilor actuale sau cel puţin a un ulcer digital recurent, de dată recentă (în ultimele 3 luni) de cauză ischemică în condiţiile unei bune complianţe la terapia standard.

     

    Ulceraţiile ischemice sunt definite ca arie de denudare cutanată de minim 1 mm, cu pierderea cel puţin a stratului epidermic.

     

    Cicatricile datorate ulceraţiilor, istoricul de gangrene/amputaţie, ulceraţiile datorate extruziei de la nivelul calcificărilor subcutanate nu reprezintă indicaţii.

     

    Se recomandă utilizarea următoarelor definiţii:

    Ulcer digital – arie dureroasă de dezepitelizare care poate fi denudată sau acoperită de crustă/material necrotic. Denudarea echivalează cu ulceraţii active. Se exclud următoarele: paraonihia, ulceraţii prin extruzionare material calcificat, ulceraţiile de la nivelul suprafeţelor de acoperire ale articulaţiilor metacarpofalangiene sau a coatelor.

     

  4. Eşecul terapiei de primă linie recomandată în tratamentul şi prevenţia ulceraţiilor digitale reprezentată de blocantele de calciu (de elecţie Nifedipina) la doze maximale indicate sau tolerate de pacient.

     

    II. Contraindicaţii.

  5. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

     

  6. Insuficienţă hepatică moderată până la severă, adică clasa B sau C Child-Pugh
  7. Concentraţii plasmatice iniţiale ale aminotransferazelor hepatice (AST şi/sau ALT) de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normalului

     

  8. Utilizarea concomitentă a ciclosporinei
  9. Sarcină
  10. Administrarea la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive sigure

     

    III. Schema terapeutică

    Tratamentul cu Bosentan trebuie iniţiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreţinere de 125 mg de două ori pe zi. Aceleaşi recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu Bosentan după întreruperea acestuia.

     

    Experienţa provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicaţie este limitată la 6 luni.

     


     

    IV. Monitorizarea eficacităţii

    Endpoint primar:

     

  11. reducerea numărului de ulceraţii digitale noi (cu 50%) după 24 săptămâni de tratament

     

  12. tratamentul cu Bosentan nu scurtează timpul de vindecare al ulceraţiilor dar un criteriu al eficacităţii constă în menţinerea unei ulceraţii vindecate timp de 12 săptămâni

     

    Endpoint-uri secundare sunt reprezentate de ameliorarea calităţii vieţii:

  13. ameliorarea scalelor VAS pentru sindrom Raynaud şi ulceraţii cu > 50%
  14. ameliorarea scorului indicelui de dizabilitate HAQ-Di din cadrul sHAQ (scleroderma health assesment questionnaire) cu 50% (prin ameliorarea componentelor ce implică utilizarea mâinilor: îmbrăcare, îngrijire, apucare etc.)

     

    V. Monitorizarea efectelor adverse

    Valorile concentraţiilor plasmatice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate înaintea începerii tratamentului şi ulterior, la intervale lunare. În plus, aceste concentraţii plasmatice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate la 2 săptămâni după orice creştere a dozei.

     

    Hemograma – se recomandă determinarea concentraţiilor de hemoglobină înaintea începerii tratamentului, lunar în primele 4 luni de tratament şi apoi la intervale de 4 luni

     

    SCALE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII

     

    Evaluarea ulceraţiilor

    ______________________________________________________________________________

    |Mână

    |

    |Dimensiuni|Durere|Denudare|Cicatrice/|Calcificări|Data

    |

    |dreaptă|

    |

    |

    |

    |Detritus

    |

    |apariţiei|

    |

    |

    |

    |

    |

    |necrotic

    |

    |

    |

    |

    |__________|__________|______|________|__________|___________|_________|

    |

    | Deget I

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |__________|__________|______|________|__________|___________|_________|

    |

    | Deget II |

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |__________|__________|______|________|__________|___________|_________|

     

    |

    | Deget III|

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |__________|__________|______|________|__________|___________|_________|

    |

    | Deget IV |

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |__________|__________|______|________|__________|___________|_________|

    |

    | Deget V |

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |_______|__________|__________|______|________|__________|___________|_________|

    |Mână

    | Deget I

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |stângă

    |__________|__________|______|________|__________|___________|_________|

    |

    | Deget II |

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |__________|__________|______|________|__________|___________|_________|

    |

    | Deget III|

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |__________|__________|______|________|__________|___________|_________|

    |

    | Deget IV |

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |__________|__________|______|________|__________|___________|_________|

    |

    | Deget V

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    |_______|__________|__________|______|________|__________|___________|_________|

     

    *) Vor fi evaluate cu predilecţie ulceraţiile digitale active. Se exclud următoarele: paraonihia, ulceraţii prin extruzionare material calcificat, ulceraţiile de la nivelul suprafeţelor de acoperire ale articulaţiilor metacarpofalangiene sau a coatelor.

     

    Evaluarea calităţii vieţii

    HAQ_DI (health assesment questionnaire disability index)

    Vă rugăm să bifaţi răspunsul care descrie cel mai bine capacităţile dumneavoastră obişnuite din ultima săptămână

    ______________________________________________________________________________

     

    |

    | Fără nici o|

    Cu

    |

    Cu mare

    |

    NU |

    |

    | dificultate|

    dificultate|

    dificultate|

    pot |

    |

    |

    (0)

    |

    (1)

    |

    (2)

    |

    (3) |

    |_________________________________|____________|____________|____________|_____|

    | ÎMBRĂCARE ŞI ÎNGRIJIRE

    |

    |

    |

    |

    |

    | Aţi putut să:

    |

    |

    |

    |

    |

    | – Vă îmbrăcaţi singură, inclusiv|

    |

    |

    |

    |

    | să vă încheiaţi la şireturi?

    |

    |

    |

    |

    |

    | – Vă spălaţi pe cap?

    |

    |

    |

    |

    |

    |_________________________________|____________|____________|____________|_____|

     

    | RIDICARE

    |

    |

    |

    |

    |

    | Aţi putut să:

    |

    |

    |

    |

    |

    | – Vă ridicaţi de pe un scaun

    |

    |

    |

    |

    |

    | obişnuit?

    |

    |

    |

    |

    |

    | – Vă aşezaţi sau să vă ridicaţi |

    |

    |

    |

    |

    | din pat?

    |

    |

    |

    |

    |

    |_________________________________|____________|____________|____________|_____|

    | MÂNCAT

    |

    |

    |

    |

    |

    | Aţi putut să:

    |

    |

    |

    |

    |

    | – tăiaţi carne?

    |

    |

    |

    |

    |

    | – Ridicaţi ceaşca sau paharul

    |

    |

    |

    |

    |

    | plin la gură?

    |

    |

    |

    |

    |

    | – Deschideţi o cutie nouă de

    |

    |

    |

    |

    |

    | lapte?

    |

    |

    |

    |

    |

    |_________________________________|____________|____________|____________|_____|

    | MERS

    |

    |

    |

    |

    |

    | Aţi putut să:

    |

    |

    |

    |

    |

    | – Vă plimbaţi în aer liber pe

    |

    |

    |

    |

    |

    | teren plat?

    |

    |

    |

    |

    |

    | – Urcaţi cinci trepte?

    |

    |

    |

    |

    |

    |_________________________________|____________|____________|____________|_____|

     

    Vă rugăm să bifaţi ce mijloace ajutătoare sau dispozitive folosiţi de obicei pentru oricare dintre activităţile de mai sus:

     

     

    Baston

     

    Dispozitive folosite pentru îmbrăcat

    (cîrlig de nasturi, Cursor pentru fermoar,

    încălţător cu mâner lung)

     

     

    Cadru ajutător pentru mers

     

    Ustensile special adaptate

     

     

    Cârje

     

    Scaun special adaptat

     

     

    Scaun cu rotile

     

    Altul (specificaţi)

     

    Vă rugăm să bifaţi fiecare dintre categoriile de activităţi pentru care aveţi nevoie de obicei de ajutor din partea altei persoane:

     

    Îmbrăcare    Mâncat

     

    Ridicare    Mers

     

    Vă rugăm să bifaţi răspunsul care descrie cel mai bine capacităţile dumneavoastră din ultima săptămână

    ______________________________________________________________________________

    |

    | Fără nici o|

    Cu

    |

    Cu mare

    |

    NU |

    |

    | dificultate|

    dificultate|

    dificultate|

    pot |

    |

    |

    (0)

    |

    (1)

    |

    (2)

    |

    (3) |

    |_________________________________|____________|____________|____________|_____|

    |

    IGIENA PERSONALĂ

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    Aţi putut să:

    |

    |

    |

    |

    |

    | – vă spălaţi şi să vă ştergeţi

    |

    |

    |

    |

    |

    | pe corp?

    |

    |

    |

    |

    |

    | – faceţi o baie în cadă?

    |

    |

    |

    |

    |

    | – vă aşezaţi şi să ridicaţi

    |

    |

    |

    |

    |

    | capacul de pe WC?

    |

    |

    |

    |

    |

    |_________________________________|____________|____________|____________|_____|

    |

    ÎNTINDERE

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    Aţi putut să:

    |

    |

    |

    |

    |

    | – vă întindeţi şi să coborâţi un|

    |

    |

    |

    |

    | obiect de 2,5 kg (cum ar fi un

    |

    |

    |

    |

    |

    | pachet de zahăr) aflat deasupra |

    |

    |

    |

    |

    | capului?

    |

    |

    |

    |

    |

    | – vă aplecaţi să adunaţi haine

    |

    |

    |

    |

    |

    | de pe jos?

    |

    |

    |

    |

    |

    |_________________________________|____________|____________|____________|_____|

    |

    APUCAREA UNOR OBIECTE

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    Aţi putut să:

    |

    |

    |

    |

    |

    | – deschideţi portierele maşinii?|

    |

    |

    |

    |

    | – deschideţi borcane deja

    |

    |

    |

    |

    |

    | desfăcute?

    |

    |

    |

    |

    |

    | – deschideţi şi să închideţi

    |

    |

    |

    |

    |

     

    | robinetul?    |    |    |    |    |

    |_________________________________|____________|____________|____________|_____|

    |

    ACTIVITĂŢI

    |

    |

    |

    |

    |

    |

    Aţi putut să:

    |

    |

    |

    |

    |

    | – Faceţi drumuri scurte, ca de

    |

    |

    |

    |

    |

    | exemplu să mergeţi la

    |

    |

    |

    |

    |

    | cumpărături, la poştă sau să

    |

    |

    |

    |

    |

    | cumpăraţi ziarul?

    |

    |

    |

    |

    |

    | – Vă urcaţi şi să coborâţi din

    |

    |

    |

    |

    |

    | maşină?

    |

    |

    |

    |

    |

    | – Faceţi diverse treburi în

    |

    |

    |

    |

    |

    | gospodărie cum ar fi folosirea

    |

    |

    |

    |

    |

    | aspiratorului sau grădinăritul? |

    |

    |

    |

    |

    |_________________________________|____________|____________|____________|_____|

     

    Vă rugăm să bifaţi ce mijloace ajutătoare sau dispozitive folosiţi de obicei pentru oricare dintre activităţile de mai sus:

     

     

    Colac de WC încălţat

     

    Cadă de baie cu bară de sprijin

     

     

    Dispozitiv/scaun special montat în cadă

     

    Dispozitive cu mâner lung pentru apucat

     

     

    Desfăcător de borcane

    (pentru borcane deja desfăcute)

     

    Dispozitive cu mâner lung pentru a vă spăla pe corp

     

     

    Altul

     

    Vă rugăm să bifaţi fiecare dintre categoriile de activităţi pentru care aveţi nevoie de obicei de ajutor din partea altei persoane:

     

     

    Igiena personală

     

    Apucarea şi desfacerea unor obiecte

     

     

    Întindere

     

    Cumpărături şi treburi gospodăreşti

     

     

    Scale analog vizuale

     

  15. În ultima săptămână cât de mult interferă sindromul Raynaud cu activităţile dumneavoastră? Nu interferă ……………………………………… limitare severă

     

    2. În ultima

    săptămână cât de mult interferă ulceraţiile cu activităţile dumneavoastră?

    Nu interferă

    ………………………………………

    limitare severă

     

    Data ………………..

     

    Semnătură

     

    pacient ……………..

         

    ______________________________________________________________________________

     

    | Evaluare

    | Valoarea iniţială| Data evaluării iniţiale| Valoarea actuală|

    |________________|__________________|________________________|_________________|

    | HAQ-DI

    |

    |

    |

    |

    |________________|__________________|________________________|_________________|

    | VAS Raynaud

    |

    |

    |

    |

    |________________|__________________|________________________|_________________|

    | VAS ulceraţii

    |

    |

    |

    |

    |________________|__________________|________________________|_________________|

     

    Prescriptori

    Medici din specialitatea reumatologie