COMBINAȚII DABRAFENIBUM + TRAMETINIBUM)

DCI COMBINAȚII DABRAFENIBUM + TRAMETINIBUM) Indicație: Melanomul malign I. Indicații:

 

Dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutaţia BRAF V600.

 

  1. Criterii de includere

     

  2. Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani

     

  3. Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
  4. Prezenta mutatiei BRAF V600

     

  5. Pacienți cu determinări secundare cerebrale stabile din punct de vedere neurologic (determinări secundare cerebrale asimptomatice la momentul inițierii tratamentului cu dabrafenib si trametinib)

     

  6. Criterii de excludere

     

  7. Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți

     

  8. Pacienta care alăptează (sarcina este o contraindicație relativa – vezi mai jos punctul IV)
  9. Tratament anterior cu alți inhibitori BRAF

     

     

    IV. Tratament

    Evaluare pre-terapeutică:

     

  10. Evaluare clinică și imagistică pentru demonstrarea stadiului inoperabil sau metastatic
  11. Confirmarea histologica a diagnosticului

     

  12. Statusul mutant al BRAF V600

     

  13. Examen ORL

     

  14. Examen ginecologic si urologic

     

  15. Evaluare cardiologica (datorita riscului de apariție a insuficienței ventriculare stângi, a scăderii FEVS sau a evenimentelor trombo-embolice)
  16. Evaluare biologica a cărei complexitate o stabilește medicul curant de la caz la caz

     

    Doze, tehnica administrare, valabilitate:

     

  17. Doza recomandată de dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este de

     

    150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg).

     

  18. Doza recomandată de trametinib, administrat în asociere cu dabrafenib, este de

     

    2 mg o dată pe zi.

     

  19. Tratamentul cu dabrafenib + trametinib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai sunt tolerate de pacient.

     

    Doze omise

    În cazul omiterii unei doze de dabrafenib, aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore.

    Dacă este omisă o doză de trametinib, când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib, se administrează numai doza de trametinib dacă mai sunt peste 12 ore până la următoarea doză

     

    Mod de administrare

     

    Capsulele de dabrafenib trebuie înghiţite întregi, cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise şi nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilităţii chimice a dabrafenib. Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. Dacă pacientul vomită după administrarea dabrafenib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată.

    Se recomandă ca dozele de dabrafenib să fie luate la aceleași ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Când dabrafenib și trametinib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de dabrafenib.

     

    Grupe speciale de pacienți:

     

    Copii și adolescenți – Siguranţa şi eficacitatea dabrafenib la copii şi adolescenţi
    (<18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Studiile pe animale tinere au indicat reacţii adverse ale dabrafenib care nu au fost observate şi la animalele adulte. Nu exista date disponibile din trialurile clinice de inregistrare.

    Pacienți vârstnici
    nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥65
    de ani).

    Insuficiență renală – Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu
    insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Dabrafenib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.

    Insuficiență hepatică
    Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu
    insuficienţă hepatică uşoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Metabolizarea hepatica şi secreţia biliară constituie principalele căi de eliminare a dabrafenib şi a metaboliţilor săi, astfel încât pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.

    Pacienți cu metastaze cerebrale
    condiția necesara pentru inițierea tratamentului
    cu dabrafenib si trametinib la acești pacienți este ca aceștia sa fie asimptomatici din punct de vedere al metastazelor cerebrale (fără manifestări neurologice, doza fixa de corticoterap ie, fără nevoie de tratament depletiv). Pacienții trebuie sa prezinte un interval de minim 4 săptămâni de stabilitate din punct de vedere neurologic. Pot urma tratament cu anticonvulsivante daca acesta a fost inițiat cu mai mult de 4 săptămâni anterior si nu a mai prezentat stări convulsivante in ultimele 4 săptămâni.

     

    Sarcina – Dabrafenib
    nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul
    posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt.

     

    Asocierea cu alte medicamente:

  20. Administrarea concomitentă a dabrafenib cu warfarină determină scăderea ratei de expunere a warfarinei. Atunci când dabrafenib este administrat concomitent cu warfarina şi la întreruperea tratamentului cu dabrafenib, este necesară precauţie şi trebuie avută în vedere monitorizarea INR

     

  21. Administrarea concomitentă a digoxinei cu dabrafenib poate determina scăderea expunerii digoxinei. Este necesară prudenţă şi se recomandă monitorizarea suplimentară a digoxinei când digoxina (substrat transportor) este utilizată concomitent cu dabrafenib şi la întreruperea tratamentului cu dabrafenib
  22. Dabrafenib este un substrat al enzimelor CYP2C8 şi CYP3A4. Asocierea cu inductori potenţi ai acestor enzime trebuie evitată pe cât posibil, deoarece aceşti agenţi pot diminua eficacitatea dabrafenib (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare)
  23. Medicamentele care constituie inhibitori puternici ai enzimelor CYP2C8 sau

    CYP3A4 pot să crească concentraţiile de dabrafenib. Este necesară precauţie atunci când dabrafenib este administrat împreună cu inhibitori puternici (de exemplu, ketoconazol, gemfibrozil, nefazodonă, claritromicină, ritonavir, saquinavir, telitromicină, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir)

  24. Agenţii care măresc pH-ul gastric pot reduce biodisponibilitatea dabrafenib şi astfel trebuie să fie evitaţi pe cât posibil

     

    Modificarea dozei:

    Reguli generale pentru modificări ale dozelor în funcţie
    de intensitatea
    evenimentelor adverse – Grad (CTC-AE)* pentru dabrafenib administrat în
    monoterapie sau în asociere cu trametinib:

     

    Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) – Continuaţi şi monitorizaţi tratamentul conform indicaţiilor clinice.

    Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 – Întrerupeţi tratamentul până la gradul de toxicitate 0-1 şi reduceţi cu un nivel doza la reluarea acestuia.

    Grad 4 – Opriți definitiv sau întrerupeți terapia până gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acestuia.

     

    Reducerea dozei de dabrafenib administrat in monoterapie sau în asociere cu trametinib:

     

    Doza inițială – 150 mg de două ori pe zi

    Prima reducere a dozei – 100 mg de două ori pe zi

    A doua reducere a dozei – 75 mg de două ori pe zi

    A treia reducere a dozei – 50 mg de două ori pe zi

     

    Reducerea dozei de trametinib administrat în asociere cu dabrafenib Doza inițială – 2 mg o dată pe zi

     

    Prima reducere a dozei – 1.5 mg o dată pe zi

     

    A doua reducere a dozei – 1 mg o dată pe zi

    A treia reducere a dozei – 1 mg o dată pe zi

     

     

    V. Monitorizarea tratamentului:

     

  25. Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).

     

  26. Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistica pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer; in același scop, examen ginecologic si urologic, la inițierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic

     

  27. Pacienții trebuie monitorizați timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie maligna poate apărea atât în timpul cat si după oprirea terapiei.

     

    VI. Efecte secundare care impun întreruperea temporara sau definitiva a tratamentului si / sau modificarea dozelor

    Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) – soluția terapeutica este
    excizia dermatologică şi continuarea tratamentului cu dabrafenib cu / fără trametinib, fără ajustarea dozei.

    Melanom primar, nou apărut – aceste cazuri pot fi tratate prin excizie și nu
    necesită modificarea tratamentului.

    O alta neoplazie maligna / recurentă non-cutanată – pe parcursul
    tratamentului cu inhibitori BRAF poate sa apară o a 2-a neoplazie: leucemie mielomonocitară cronică sau SCC non-cutanat al capului şi al gâtului; in timpul tratamentului cu dabrafenib în monoterapie pot sa apară: adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare; in timpul tratamentului cu dabrafenib asociat cu trametinib pot sa apară: cancer colorectal, cancer pancreatic. Datorita acestor riscuri este necesara o evaluare atenta, periodica, prin examen ORL, examen CT al toracelui si abdomenului. Examen urologic sau ginecologic trebuie efectuate la inițierea si la finalizarea tratamentului sau atunci când este indicat clinic. Diagnosticarea unei a 2-a neoplazii cu mutatie BRAF, impune intreruperea dabrafenib. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

    Hemoragie – evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore și
    hemoragii letale, au avut loc la pacienții cărora li s-a administrat asocierea de dabrafenib cu trametinib.

    Afectare vizuală – uveită, iridociclită şi irită la pacienții tratați cu dabrafenib în
    monoterapie și în asociere cu trametinib. Nu sunt necesare modificări ale dozei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea dabrafenib până la rezolvarea inflamaței oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de uveită.

    Pirexie – a fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu dabrafenib
    administrat în monoterapie și în asociere cu trametinib. Pacienții cu evenimente febrile

     

    neinfecțioase grave au răspuns bine la întreruperea dozei și/sau scăderea dozei și la tratamentul de susținere.Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

     

    Scădere FEVS/Insuficiență ventriculară stângă – s-a raportat că dabrafenib în
    asociere cu trametinib scade FEVS. Este un efect secundar cauzat de trametinib exclusiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib.

    Insuficiență renală – dacă creatinina este crescută, tratamentul cu dabrafenib
    trebuie să fie întrerupt după caz. Dabrafenib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală (creatinină>1,5 x LSN), prin urmare, se recomandă prudenţă în acest context.

    Evenimente hepatice – se recomandă ca pacienților care primesc tratamentul cu
    trametinib să li se monitorizeze funcțiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu trametinib.

    Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită – dacă este administrat în
    asociere cu trametinib atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeași doză.

    Erupții cutanate tranzitorii – nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib
    sau trametinib.

    Rabdomioliză – nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib Pancreatită – pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din

     

    subiecţii trataţi cu dabrafenib în monoterapie și în asociere cu trametinib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazei şi a lipazei serice. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după reluarea tratamentului cu dabrafenib în urma unui episod de pancreatită.

     

    Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP) – dacă pacienții
    prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă (dispnee, durere toracică sau umflare a brațelor sau picioarelor), trebuie să solicite imediat asistență medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea trametinib și dabrafenib în cazul apariției emboliei pulmonare care poate fi letală.

     

    VII. Criterii de întrerupere a tratamentului

     

  28. Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic.
  29. Toxicitate semnificativa care impune intreruperea definitiva a tratamentului cu
    dabrafenib asociat sau nu cu trametinib.
  30. Decizia medicului sau a pacientului

     

     

    VIII. Prescriptori

     

    Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de catre medicii de familie desemnati