IMIGLUCERASUM

DCI IMIGLUCERASUM

 

Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul
unei enzime (β-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutaţii la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanţe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină şi oase.

 

Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) şi retard de creştere, dacă debutul clinic survine în copilărie.

 

Boala Gaucher are 3 forme:

 

  1. tip 1;

 

  1. tip 2 (forma acută neuronopată);

 

  1. tip 3 (forma cronică neuronopată).

 

Pacienţii cu boala Gaucher au o scădere semnificativă a calităţii vieţii, abilităţile sociale şi fizice putând fi grav afectate. La pacienţii cu tipul 2 sau tipul 3 de boală, la tabloul clinic menţionat se adaugă semne şi simptome care indică suferinţa neurologică cu debut la sugar şi evoluţie infaustă (tipul2 ) sau sugar-adult (tipul 3).

 

Diagnosticul specific se stabileşte pe baza următoarelor criterii:

 

  1. valoare scăzută a β glucocerebrozidazei <15-20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)

 

  1. prezenţa unor mutaţii specifice bolii, in stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizata 1q21)-diagnostic molecular.

 

Tratamentul specific de substituţie enzimatică (TSE), în tara noastră, se
efectuiază cu imiglucerasum. În absenţa tratamentului specific de substituţie enzimatică, boala prezintă consecinţe patologice ireversibile.

 

A. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENT

 

Sunt eligibili pentru includerea în tratament de substitutie enzimatica numai pacienţii cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher.

 

Criteriile de includere în tratament sunt următoarele:

 

I. Criterii de includere în tratament pentru pacientii sub 18 ani prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii:

 

  1. Retard de creştere

 

  1. Organomegalie simptomatică sau disconfort mecanic

 

  1. Citopenie severă:

 

  1. Hb < 10g/dl (datorată bolii Gaucher)

 

  1. Trombocite < 60.000/mmc sau

 

  1. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie

     

  1. Boală osoasă simptomatică

 

  1. Prezenţa formei neuronopate cronice (tipul 3) sau existenţa în fratrie a unui pacient cu această formă de boală

 

  1. Criterii de includere în tratament pentru adulţi – prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii:

 

  1. Creştere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte

 

  1. Citopenie severă:

 

  1. Hb < 9g/dl (datorată bolii Gaucher şi nu unor alte cauze)

 

  1. Trombocite < 60.000/mmc sau

 

  1. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie

 

  1. Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, crize osoase, necroză avasculară.

 

 

B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE A PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER

 

Tratamentul se face cu medicamentul Imiglucerasum care se administrează în perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni, de obicei în doză de 30 -60 U/kgcorp, in functie de severitate, pentru tipul 1 de boală Gaucher şi 60-80 U/kgcorp pentru tipul 3 de boală Gaucher.

 

Tratamentul de substitutie enzimatica este necesar toata viata.

 

C. MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER

 

În monitorizarea bolii Gaucher se vor avea în vedere următoarele obiective*:

 

  1. Anemia*:
    1. hemoglobina trebuie sa creasca dupa 1-2 ani de TSE la:
      1. 11 g/dl (la femei si copii);
      2. 12 g/dl (la barbati)
  1. Trombocitopenia*:
    1. fara sindrom hemoragipar spontan;
    2. trombocitele trebuie sa creasca dupa 1 an de TSE:

      de cel putin 1,5 ori (la pacientii nesplenectomizati); la valori normale (la pacientii splenectomizati)

 

  1. Hepatomegalia*
    1. obtinerea unui volum hepatic = 1-1,5 xN 1)
      1. reducerea volumului hepatic cu: 20-30% (dupa 1-2 ani de TSE) 30-40% (dupa 3-5 ani de TSE)
  2. Splenomegalia*
    1. obtinerea unui volum splenic ≤ 2-8xN 2)
      1. reducerea volumului splenic cu: 30-50% (dupa primul an de TSE) 50-60% (dupa 2-5 ani de TSE)
  3. Dureri osoase*
    1. absente dupa 1-2 ani de tratament

       

  4. Crize osoase*
    1. absente
    1. Ameliorare neta a calitatii vietii
    2. La copil/adolescent: – normalizarea ritmului de crestere
      1. pubertate normala

 

Recomandari pentru evaluarea pacientilor cu boala Gaucher tip1:

– la stabilirea diagnosticului…………….tabel I

– in cursul monitorizarii………………….tabel II

Recomandari suplimentare minime pentru monitorizarea pacientilor cu boala

Gaucher tip 3…………………………………tabel III

 

 

 

D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENŢILOR DIN TRATAMENT:

 

  1. Lipsă de complianţă la tratament;

 

  1. Eventuale efecte adverse ale terapiei (foarte rare/exceptionale): prurit şi/sau urticarie (raportate la 2,5% dintre pacienti), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem

    (excepţional);


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NOTĂ: Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Gaucher se face semestrial in
centrele
jud eţene nominalizate de către CNAS/MS si cel putin o data pe an in Centrul Regional de Genetică Medicala din Cluj.

 

  1. International Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014

 

1)multiplu vs normal (raportare la valoarea normala; valoarea normala = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100

 

2)multiplu vs normal (raportare la valoarea normala; valoarea normala = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100

 

Recomandări pentru monitorizarea pacienţilor cu Boala Gaucher Tip I Tabelul I

Evaluare la stabilirea diagnosticului

 

Ex. Bioumorale 

Evaluarea

Evaluarea 

Ex. Cardio- 

Calitatea 

   

organomegaliei** 

bolii osoase 

Pulmonare 

Vietii 

 

Hemoleucograma: 

1. Volumul

1. IRM***

1. ECG

SF-36 Health

 

Hemoglobina 

splinei (IRM/CT

(sectiuni 

2. Rgr. toracic

Survey 

 

Nr. Trombocite 

volumetric) 

coronale; T1 

3.Ecocardiografie

( Raportarea 

 

Leucocite 

2. Volumul

si T2 ) a 

(Gradientul la nivel 

pacientului – 

 

Markeri Biochimici* 

hepatic (IRM /CT

intregului 

de tricuspida- 

nivel de 

 

Chitotriozidaza 

volumetric) 

femur 

PSDV-) pentru 

sanatate la 

(sau: lyso GL-1; CCL18;

 

(bilateral) 

pacienti cu varsta 

nivel 

etc1)

 

2. Rgr.

mai mare de 18 

functional si 

 

ACE 

 

– femur (AP- 

ani. 

stare de 

 

Fosfataza acida tartrat 

 

bilateral) 

 

bine) 

rezistenta 

 

– coloana 

   

 

Analiza mutatiilor 

 

vertebrala 

   

 

Teste hepatice 

 

(LL) 

   
 

AST/ALT

 

– pumn si 

   
 

bilirubina (directă si 

 

mană pentru 

   

indirectă) 

 

varsta 

   
 

gamma GT 

 

osoasă 

   
 

colinesteraza 

 

(pentru 

   
 

timp de protrombină 

 

pacienti cu 

   
 

proteine totale 

 

varsta de sau

   
 

albumina 

 

sub 14 ani) 

   

– Evaluari metabolice: 

 

3. DEXA (de

   
 

Colesterol (T, HDL, LDL) 

 

coloana 

   
 

Glicemie; HbA1C 

 

lombara si 

   
 

Calciu;Fosfor; Fosfataza 

 

de col 

   
 

alcalină; 

 

femural 

   
 

Sideremia; feritina 

 

bilateral)

   


  1. Teste optionale: imunoglobuline cantitativ capacitate totala de legare a Fe

    Vit B12

 

 

  1. markeri sensibili ai activitatii bolii * unul dintre cele trei teste
  2. organomegalia se va exprima atat in cmc cat si in multiplu fata de valoarea normala corespunzatoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splina = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100

     

  1. IRM osos va preciza prezenta si localizarea urmatoarelor modificari: infiltrare medulara; infarcte osoase; necroza avasculara; leziuni litice.

 

 

 

 

 

 

Evaluare in cursul monitorizarii 

 

Tabelul II 

     
           
 

Pacienti fara terapie de

 

Pacienti cu terapie de substituţie 

 

substituţie enzimatică 

   

enzimatică 

             
 

La fiecare 

La fiecare 12-24 

 

La fiecare 6 

 

La fiecare 12-24 luni 

 

12 luni 

luni 

 

luni 

 
       
             

Hemoleucograma 

           
             

Hb 

X 

 

X 

   

X 

Nr. trombocite

X 

 

X 

   

X 

Markeri biochimici* 

X 

 

X 

   

X 

Chitotriozidaza(sau: 

           

lyso GL-1; CCL18; 

           

etc1)

           

ACE 

           

Fosfataza acida 

           

tartrat rezistenta 

           

Evaluarea 

           

organomegaliei* 

           

Volumul Splenic 

 

X 

     

X 

(IRM/CT volumetric) 

           

Volumul Hepatic 

 

X 

     

X 

(IRM /CT volumetric) 

           

Evaluarea bolii 

           

osoase 

           

1. IRM **(sectiuni 

 

X 

     

X 

coronale; T1 si T2 ) a 

           

intregului femur 

           

(bilateral) 

           

2. Rgr.: – femur (AP- 

 

X 

     

X 

bilateral) 

           

– coloana vertebrala

 

X 

     

X 

(LL) 

X 

       

X 

– pumn si mana 

           

(pentru pacienti cu 

           

 

varsta egala sau sub 

       

14 ani) 

       
         

3. DEXA (de coloana 

 

X 

 

X 

lombara si de col 

       

femural) 

       

5.Ecocardiografie

     

X 

inclusiv masurarea 

       

PSDV 

       

Teste bio-umorale***

X 

 

X 

 

Calitatea vietii 

       

SF-36 Health Survey 

X 

   

X 

(sanatate la nivel 

       

functional si stare de 

       

bine) 

       

 

  1. markeri sensibili ai activitatii bolii

 

  1. organomegalia se va exprima atat in cmc cat si in multiplu fata de valoarea normala corespunzatoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splina = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100

 

  1. IRM osos va preciza prezenta si localizarea urmatoarelor modificari: infiltrare medulara; infarcte osoase; necroza avasculara; leziuni litice.

 

  1. A se vedea in tabelul I

 

Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienţilor cu Boală Gaucher tip III

         

Tabelul III 

           
 

Toti 

Pacienti FARA terapie 

Pacienti CU terapie 

 

pacienti 

enzimatica 

 

enzimatica 

 
 

La debut 

La fiecare

La fiecare 

La fiecare 

La fiecare 

   

6 luni 

12 luni 

6 luni 

12 luni 

Antecedente personale 

         

neurologice 

         

Debutul simptomelor 

X 

       

Retardul cresterii * 

         

Debutul retardului de 

X 

X 

 

X 

 

crestere 

         

Varsta osoasa 

X 

X 

 

X 

 

Examenul Nervilor

         

Cranieni 

         

Miscari oculare rapide 

         

(sacade orizontale) 

         

Nistagmus 

X 

X 

 

X 

 

Strabism convergent 

X 

X 

 

X 

 

 

Urmarirea lenta a unui 

X 

X 

 

X 

 

obiect 

         

Vorbirea 

         

Disartrie 

X 

X 

 

X 

 

Alimentatie 

         

Tulb de masticatie 

X 

X 

 

X 

 

Tulb. de deglutitie

X 

X 

 

X 

 

Stridor 

X 

X 

 

X 

 

Postura capului 

         

Retroflexie 

X 

X 

 

X 

 

Evaluare motorie 

         

Mioclonii 

X 

X 

 

X 

 

motricitate fina 

         

Prehensiune Index- 

X 

X 

 

X 

 

Mediu (varsta sub 2 ani) 

         

Atingeri rapide fine 

X 

X 

 

X 

 

Motricitate 

         

Slabiciune musculara 

X 

X 

 

X 

 

Spasticitate 

X 

X 

 

X 

 

Tremor in repaos si la 

X 

X 

 

X 

 

intindere 

         

Manif. extrapiramidale 

X 

X 

 

X 

 

Ataxie 

X 

X 

 

X 

 

Reflexe 

X 

X 

 

X 

 

Convulsii 

         

Tip, Frecventa, 

X 

X 

 

X 

 

Medicatie 

         

Teste Neurologice 

         

EEG 

X 

 

X 

 

X 

Audiograma 

X 

 

X 

 

X 

Potentiale auditive 

X 

 

X 

 

X 

evocate 

         

 

* la pacientii cu varsta < 18 ani.”