PAZOPANIBUM

DCI: PAZOPANIBUM

 

 

  1. Indicația – Sarcoame de parți moi

     

  2. Criterii de inițiere a tratamentului:

     

    Tratamentul pacienţilor adulţi cu subtipuri selectate de sarcom de ţesuturi moi, aflat în stadiu avansat cărora li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică sau la care boala a progresat în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantă.

     

    Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 123 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.

     

  3. Criterii de includere:

     

  4. Vârstă > 18 ani

     

  5. ECOG 0-1

     

  6. Absența metastazelor cerebrale

     

  7. Hemoglobină ≥ 9 g/dl

     

  8. Număr absolut neutrofile ≥ 1.500/mm3
  9. Număr de trombocite ≥ 100.000 /mm3
  10. Bilirubina ≤ 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)

     

  11. AST și ALT ≤ 2,5 x LSVN

     

  12. Clearance creatinină ≥ 30 ml/min sau concentrația plasmatică a creatininei ≤ 1,5 mg/dl

     

  13. Valori normale ale TA (<150/90 mmHg)

     

  14. Interval QTc normal (< 480 ms)

     

  15. FEvs normală.

     

    III. Criterii de excludere:

     

  16. Liposarcom (toate subtipurile), toate rabdomiosarcoamele care nu au fost alveolare sau pleomorfe, condrosarcom, osteosarcom, tumori Ewing/tumori periferice neuroectodermale primitive (PNET), tumoră stromală gastro-intestinală

     

    (GIST), protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (dermatofibrosarcoma protuberans), sarcom miofibrobastic inflamator, mezoteliom malign şi tumori mixte mezodermale ale uterului

     

  17. Infarct miocardic acut, AVC, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian în ultimele 6 luni

     

  18. ICC clasa III-IV NYHA

     

  19. Tulburări gastrointestinale severe

     

  20. Tratamente anterioare cu inhibitori angiogenici, sau agenți anti-VEGF

     

  21. Sarcină

     

    IV.    Criterii de reducere a dozei:

     

  22. TA crescută (întrerupere și reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib)

     

  23. Criză hipertensivă sau persistența HTA în pofida tratamentului antihipertensiv și scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului

     

  24. Apariția sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/ sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile

     

  25. Apariția pneumonitei interstițiale

     

  26. Apariția ICC

     

  27. Apariția QTc prelungit

     

  28. Creșterea bilirubinei peste LSVN și/sau FAL peste 2,5 x LSVN

     

     

    Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos:

     

    Valori ale testelor hepatice

    Modificarea dozei

       

    Creşterea valorilor serice ale Se continuă tratamentul cu pazopanib cu transaminazelor între 3 şi 8 x condiţia monitorizării săptămânale a funcţiei

     

    LSN    hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale.

     

    Creşterea valorilor serice ale Se întrerupe tratamentul cu pazopanib până transaminazelor > 8 x LSN când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale. Dacă se consideră că

     

    beneficiul potenţial al reiniţierii tratamentului cu

     

    pazopanib depăşeşte riscul de hepatotoxicitate,

     

    atunci se va relua administrarea pazopanib în

     

    doză mai mică (400 mg zilnic) cu evaluarea

     

    săptămânală    a    testelor    hepatice    plasmatice,

     

    timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării

     

    pazopanib, dacă reapar creşteri ale valorilor

     

    plasmatice ale transaminazelor > 3 x LSN,

     

    tratamentul    cu    pazopanib    trebuie    întrerupt

     

    definitiv.

     

    Creşterea valorilor serice ale

    Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib.

    transaminazelor > 3 x LSN

    Pacienţii trebuie monitorizaţi până când revin la

    concomitent cu creşterea

    bilirubinemiei > 2 x LSN

    valori de gradul

    I sau la

    valorile

    iniţiale.

    Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La

     
     

    pacienţi cu sindrom Gilbert poate să apară

     

    hiperbilirubinemie

    indirectă

    (neconjugată)

     

    uşoară. În cazul pacienţilor care prezintă doar o

     

    hiperbilirubinemie

    indirectă

    uşoară,

    sindrom

     

    Gilbert diagnosticat sau suspectat, şi creştere a

     

    ALT > 3 x LSN, trebuie urmate recomandările

     

    prezentate în cazul creşterilor izolate ale ALT.

     

     

     

     

     

    V. Durata
    tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea
    consimţământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic;

     

    VI. Forma de administrare:

     

    Doza: 800 mg /zi p.o.

     

    Pazopanib trebuie administrat fără alimente, cu cel puţin o oră înainte de masă sau la cel puţin două ore după masă.

     

    Comprimatele filmate de pazopanib trebuie înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie sfărâmate sau mestecate.

     

     

    VII.
    Monitorizare: se va monitoriza imagistic, precum și toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină), TA și EKG (interval
    QTc)

     

     

     

    VIII.
    Prescriptori:
    Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se
    face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.

     

    B. IndicațiaCarcinomul renal

     

  29. Criterii de iniţiere a tratamentului – Pazopanib
    este indicat la adulţi ca primă linie de tratament în carcinomul renal
    în stadiu avansat şi la pacienții la care s-a administrat anterior terapie cu citokine pentru boala în stadiu avansat.

     

    Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

  30. Stadializarea Carcinomului cu celule renale
    stadiul IV (avansat/ metastatic) conform clasificării
    TNM

     

  31. Criterii de includere:

     

  32. diagnostic de carcinom cu celule renale clare

     

  33. pacienți care nu au primit tratament sistemic anterior pentru stadiul avansat

     

  34. vârstă > 18 ani

     

  35. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă:

     

  36. probe hepatice: bilirubina totală ≤1,5 x LSN, AST sau ALT ≤2 x LSN;

     

  37. probe renale: ClCr ≥30 mL/min, proteine urinare=0, urme, sau +1 la analiza urinară efectuată pe dipstick, sau <1,0 g la analiza proteinuriei pe 24h;

     

  38. probe hematologice: număr absolut neutrofile ≥1 x 109/L, hemoglobina ≥9 g/dL (5,6
    mmol/L), număr
    de trombocite ≥75 x 109/L

     

  39. valori normale ale TA (TA sistolică<140mmHg, TA distolică < 90 mmHg).

     

  40. Criterii de excludere:

     

  41. metastaze cerebrale necontrolate neurologic

     

  42. infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 6 luni
  43. insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA

     

  44. hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 luni

     

  45. ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecțiuni cu risc crescut de perforație, fistulă abdominală, perforație gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lună

     

  46. diateze hemoragice, coagulopatii

     

  47. plăgi dehiscente

     

  48. fracturi, ulcere, leziuni nevindecate

     

  49. tratamente anterioare cu agenți anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib)

     

  50. sarcină

     

    Atenționări:

     

  51. Pazopanib trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor:

     

  52. care au risc crescut pentru evenimente trombotice sau care au avut antecedente de evenimente trombotice,

     

  53. cu risc de hemoragie semnificativ crescut,

     

  54. cu risc de perforaţii sau fistule gastro-intestinale,

     

  55. cu interval QT prelungit preexistent,

     

  56. care utilizează antiaritmice sau alte medicamente care pot prelungi intervalul QT,

     

  57. cu boală cardiacă relevantă, preexistentă.

     

  58. Tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea unei intervenţii chirurgicale planificate. Decizia de reluare a tratamentului cu pazopanib după intervenţia chirurgicală se va baza pe evaluarea clinică a vindecării corespunzătoare a leziunilor.

     

  59. Pacienţii cu hipotiroidism trebuie trataţi conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu pazopanib.

     

  60. Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu pazopanib.

     

    Pacienţii pediatrici:
    Siguranţa şi eficacitatea pazopanibului la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani nu au
    fost încă stabilite.

     

    Contraindicaţii:
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi

     

     

     

  61. Tratament

     

  62. Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată pentru adulţi este de 800 mg
    zilnic.

     

    Pacienţii vârstnici: Există date limitate privind utilizarea pazopanib la pacienţi cu vârsta de peste 65 de ani.

     

    Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei peste 30 ml/min. Pentru
    pacienţii cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, nu există experienţă privind utilizarea pazopanib.

     

    Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. La pacienţii cu
    insuficienţă hepatică moderată (definită ca o creştere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (definită ca valoarea bilirubinei totale > 3 x LSN indiferent de valoarea ALT) nu se recomandă administrarea de pazopanib.

     

    Ajustări ale dozei: se fac progresiv, cu reduceri de câte 200 mg în
    funcţie de tolerabilitatea individuală, pentru a
    controla reacţiile adverse.

     

     

     

  63. Criterii de reducere a dozei/întrerupere definitivă a tratamentului:

     

    a. TA crescută (întrerupere şi reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib);

     

  64. criză hipertensivă sau persistenţa HTA în pofida tratamentului antihipertensiv şi scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului;

     

  65. apariţia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile – impune întreruperea definitivă a tratamentului;

     

  66. apariţia bolii pulmonare interstiţiale sau a pneumonitei impune întreruperea administrării pazopanibului;

     

  67. apariţia ICC- impun întreruperea terapiei;

     

  68. scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng impune reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului;

     

     

  69. prelungirea intervalului QTc impune reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului;

     

  70. apariția IMA, AVC sau AIT impun oprirea terapiei;

     

  71. apariția perforațiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului;

     

  72. apariția evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei;

     

  73. apariția evenimetelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului;

     

  74. microangiopatia trombotică – impune întreruperea definitivă a tratamentului;

     

  75. apariția sindromului nefrotic impune oprirea terapiei;

     

  76. creşterea bilirubinei peste creştere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT, impune reducerea dozei de pazopanib

     

  77. creșterea bilirubinei totale > 3 x limita superioară a valorilor normale, indiferent de valoarea ALT, impune oprirea tratatamentului;

     

  78. In cazul hepatotoxicităţii induse de medicament, reducerea dozei de pazopanib se va face conform regulilor de mai jos:

     

  79. Creşterea valorilor serice ale transaminazelor între 3 şi 8 x LSN: se continuă tratamentul cu pazopanib cu
    condiţia monitorizării săptămânale a funcţiei hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale

     

  80. Creşterea valorilor serice ale transaminazelor > 8 x LSN: se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când
    transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale. Dacă se consideră că beneficiul potenţial al reiniţierii tratamentului cu pazopanib depăşeşte riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică (400 mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării pazopanib, dacă reapar creşteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor >3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv.

     

  81. Creşterea valorilor serice ale transaminazelor > 3 x LSN concomitent cu creşterea bilirubinemiei > 2 x LSN:

     

    Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib. Pacienţii trebuie monitorizaţi până când revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienţi cu sindrom Gilbert poate să apară hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) uşoară. În cazul pacienţilor care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă uşoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, şi creştere a ALT > 3 x LSN, trebuie urmate recomandările prezentate în cazul creşterilor izolate ale ALT.

     

  82. Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea
    consimţământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic.

     

  83. Monitorizarea tratamentului

     

    Pacienții vor fi monitorizați:

     

  84. imagistic, prin examen CT / RMN;

     

  85. periodic, pentru determinarea toxicității hepatice (AST, ALT, bilirubină); testele serice hepatice trebuie monitorizate la săptămânile 3, 5, 7 şi 9 după iniţierea tratamentului; ulterior, monitorizarea se va face la luna a 3-a şi luna a 4-a, precum şi în situaţiile în care există indicaţii clinice;

     

  86. periodic, pentru evaluarea modificărilor TA şi electrocardiografice (interval QTc);

     

  87. periodic, pentru depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită;

     

  88. periodic, pentru identificarea semnelor clinice sau simptomelor de insuficiență cardiacă congestivă;

     

  89. periodic, pentru depistarea modificărilor FEvs;

     

  90. periodic, pentru identificarea modificărilor concentrațiilor plasmatice ale electroliților (de exemplu calciu, magneziu, potasiu);

     

  91. periodic, în vederea identificării semnelor și simptomelor de disfuncție tiroidiană;

     

  92. periodic, pentru a depista agravarea proteinuriei.

     

     

     

  93. Prescriptori

     

    Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați