PROTOCOL TERAPEUTIC AL HEMOFILEI A si B si AL BOLII VON WILLEBRAND

PROTOCOL TERAPEUTIC AL HEMOFILEI A si B si AL BOLII VON WILLEBRAND

HEMOFILIA A si B

I. DATE GENERALE

Hemofilia este o afecțiune hemoragică:

 

  1. congenitală transmisă
    ereditar X-linkat, caracterizată
    prin sinteza cantitativ diminuată
    sau calitativ alterată
    a
    factorilor de coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B)

     

  2. dobandita, caracterizata prin producerea de catre organismul uman de autoanticorpi inhibitori impotriva factorilor de
    coagulare VIII sau IX proprii

     

     

    HEMOFILIA CONGENITALA A si B

     

    In funcție de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei:

     

  3. forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% – 40% (0,05 – 0,40 UI/ml)

     

  4. forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsa intre 1– 5% (0,01-0,05 UI/ml)

     

  5. forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml)

     

    Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale frecvenței hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, ras ă sau de nivelul socio-economic. Incidenţa bolii este de 20 – 25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţ ia totală. În medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A și 20% de hemofilia B. Proporţia formelor severe (nivelul FVIII / IX < 1%) este pentru hemofilia A de 50 – 70%, iar pentru hemofilia B, de 30 – 50%.

     

     

    Manifestările hemoragice

     

    Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendința la hemoragii spontane sau provocate în funcție de severitatea deficitului de factor de coagulare. (Tabel 1, 2)

     

     

    Tabel nr. 1: Corelația dintre severitatea episoadelor hemoragice și nivelul factorului de coagulare

     

    Severitatea

     

    Hemofiliei

     

    (nivelul factorului

    Caracteristicile sângerării

    VIII / IX in

     

    procente)

     
       

    Severă

    Hemoragii frecvente, spontane mai ales la nivelul articulațiilor și

    (F VIII / IX < 1%)

    mușchilor, în general fără o cauză precizata

    Moderată

    Rar hemoragiile pot apare spontan; hemoragii grave prelungite

    (F VIII / IX 1 – 5%)

    în urma traumatismelor sau intervențiilor chirurgicale

    Ușoară

    Hemoragii severe si prelungite în cazul traumatismelor majore

    (F VIII / IX 5 – 40%)

    sau intervențiilor chirurgicale

     

     

    Tabel nr. 2 – Frecvența episoadelor hemoragice în funcție de localizare

     

    Localizarea hemoragiilor

    Frecvența (%)

       

    Hemartroze

    70 – 80

    Hemoragii muscular

    10 – 20

    Alte hemoragii majore

    5 – 10

    Hemoragii SNC

    < 5

     

     

    În funcţie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaţa în pericol (tabel 3).

     

    Tabel nr. 3

     

    Hemoragii severe

    Hemoragii care pun

     

    viaţa în pericol

    – Articulaţii

    – Cerebrale (SNC)

    – Musculatura şi ţesuturile moi

    – Gastrointestinale (GI)

    – Bucale/nazale/intestinale

    – Gât/faringe

    – Hematurie

    – Traumatisme severe

     

     

     

     

     

  6. PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIȚIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALE Diagnosticul

    Suspiciunea de diagnostic

     

    anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială – arborele genealogic) diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic)

    circa 50% din cazurile nou diagosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice)

     

    Confirmarea diagnosticului si precizarea tipului de hemofilie

     

    timp parţial de tromboplastină activat (TPTA) timp de consum de protrombină

    timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe şi nefiind indicate ca teste screening (tab nr. 4)

    corecţia timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi şi plasmă absorbită pe sulfat de bariu

    determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX – prin metodă coagulometrică sau cromogenica

     

     

    Tabel nr. 4 – Interpretarea testului screening

     

    Diagnostic posibil

    TP

    TPTA

     

    Timp

    de

     

    Nr.

     

           

    sangerare

       

    Trombocite

    Normal

    Normal

    Normal

       

    Normal

       

    Normal

     

    Hemofilie A sau B

    Normal

    Prelungit

     

    Normal

       

    Normal

     

    Boala von Willebrand

    Normal

    Normal

    sau

    Normal

    sau

    Normal

    sau

       

    prelungit

     

    prelungit

       

    redus

     

    Defect de trombocite

    Normal

    Normal

     

    Normal

    sau

    Normal

    sau

           

    prelungit

       

    redus

     

     

    Precizarea formei de severitate a hemofiliei

     

    determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX – prin metodă coagulometrică sau cromogenica.

     

    Identificarea inhibitorilor

     

    determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery și stabilirea timpului de înjumătățire a FVIII și FIX

     

  7. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE

     

  8. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUȚIA PROFILACTICĂ CONTINUA

     

  9. Definiții:

     

    Profilaxie primară
    continuă: tratament continuu (cel pu țin 45 s ăptămâni / an) regulat inițiat înainte de apariția afectării articulare documentată clinic și/sau imagistic, înainte de apariția celei de-a doua hemartroze la nivelul articulațiilor mari* și înaintea varstei de 2-3 ani.

     

    Profilaxie secundară
    continuă: tratament continuu (cel puțin 45 săptămâni / an), regulat, inițiat după apariția a două sau mai multe hemartroze la nivelul articulațiilor mari* dar înainte de apariția afectării articulare documentată clinic și/sau imagistic.

     

    Profilaxie terțiară: tratament continuu (cel puțin 45 săptămâni/ an), regulat, inițiat după debutul afectării articulare documentată clinic și imagistic.

     

    (*Articulații mari: gleznă, genunchi, șold, cot și umăr)

     

    Tratamentul continuu: definit ca intenția de tratament pentru 52 de săptămani pe an și un minim de administrări definit a priori pentru cel puțin 45 săptămani (85%) pe an.

     

  10. Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătățirea calității vieții
    pacienților cu hemofilie.

     

  11. Criterii de includere

     

  12. Pacienții cu varsta 1- 18 ani si pacientii cu varsta peste 18 ani la care s-a inceput deja tratamentul profilactic din perioada copilariei, cu formă congenitală severă de boală (deficit congenital de FVIII sau FIX < 1% sau 1-2% cu fenotip sever˟, fără inhibitori)

     

    (˟ fenotip sever = cel putin 4 sangerari intr-o perioada de 6 luni documentat clinic)

     

    4. Tratament

     

    Produse:

     

    Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant

     

    Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant

     

    Doze:

     

    Hemofilia A: concentrate de FVIII de coagulare cu 25-50 UI factor VIII/kg/doza, de 3-4 ori pe săptămână în zile alternative sau chiar zilnic, in functie de fenotipul sangerarii fiecarui pacient.

     

    Hemofilia B: concentrate de FIX de coagulare cu 25-50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe săptămână la 3-4 zile interval sau in functie de fenotipul sangerarii fiecarui pacient.

     

    Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. La inițiere
    și la vârste foarte mici intervalul de administrare trebuie stabilit
    de medical pediatru sau hematolog, făcându-se cu doze mai mici și la interval mai mare, cu escaladare progresivă, in functie de fenotipul fiecarui pacient.

     

     

  13. Monitorizarea tratamentului

     

  14. Monitorizarea clinică și paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice și a statusului articular

     

  15. Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori, dupa cum urmeaza:

     

    la copii, la initierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie făcută odată la fiecare 5 zile de expunere pană se ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere pană la atingerea a 21-50 de zile de expunere și apoi de cel puțin 2 ori pe an pană la 150 de zile de expunere; ulterior determinarea inhibitorilor trebuie efectuată cel puțin odată pe an, înainte de intervenții chirurgicale sau în caz de răspuns suboptimal; este necesar controlul inhibitorilor și după substituții masive (peste 5 zile), la cei cu mutații favorizante pentru inhibitori sau post-chirurgical

     

     

  16. Criterii de schimbare a tratamentului

     

    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament

     

    Modificarea protocolului individual la pacientii care necesita doze si ritm crescute de administrare (regim alternativ 1 zi da 1 zi nu sau zilnic)

    Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare

     

     

     

    B. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUȚIA PROFILACTICĂ INTERMITENTA / DE SCURTA DURATA IN HEMOFILIA CONGENITALA

     

    1. Definiție:

     

    Profilaxia intermitentă
    (periodic
    ă) sau de scurtă
    durată: tratament administrat pentru prevenirea sangerărilor pe o perioadă de timp care nu depășește 20 de săptămani consecutive într-un an sau intre 20 – 45 de saptamani in cazurile selectate si bine documentate.

     

  17. Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu alta localizare cu potential
    risc vital, si îmbunătățirea calității vieții pacienților cu hemofilie.

     

  18. Criterii de includere

     

  19. Pacienții cu hemofilie indiferent de vârstă:

     

  20. pe perioada curelor de recuperare locomotorie fizio-kinetoterapeutica, perioada stabilita fiind bine documentata.

     

  21. în caz de articulații țintă (> 4 sângerări intr-o articulatie într-o perioadă de 6 luni) bine documentat.

     

  22. în caz de efort fizic intensiv (calatorie, ortostatism prelungit, vacanta/concediu) pe o perioada care sa nu depaseasca anual 20 de saptamani.
  23. prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potential risc vital bine documentat (vezi tabel nr.3)

     

  24. pacientii la care s-a efectuat protezare articulara

     

  25. Tratament

     

  26. F VIII în hemofilia A

     

  27. F IX în hemofilia B

     

  28. agenti de tip by pass în formele de boală cu inhibitori (rFVIIa, APCC)

     

  29. doza și ritmul de administrare se adaptează fiecarui pacient in functie de situatia mai sus mentionata in care se incadreaza

     

  30. durata medie este de 8 săptămâni, cu prelungire în cazuri speciale (după intervenții de artroplastie, kinetoterapie intensivă, la efort fizic excesiv, accidente hemoragice cu potential risc vital), dar nu peste 45 săptămâni/ an.

     

     

  31. Monitorizarea tratamentului

     

  32. Monitorizarea lunara clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice cu orice localizare sau a statusului articular

     

  33. Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori.

     

  34. Criterii de schimbare a tratamentului

     

    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament

     

    Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare

     

     

  35. TRATAMENTUL „ON DEMAND” (CURATIV) AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE IN HEMOFILIA CONGENITALA FARA INHIBITORI

     

  36. Obiective: oprirea evenimentului hemoragic instalat

     

  37. Criterii de includere

     

  38. Pacienți cu hemofilie congenitală fără inhibitori, cu episod hemoragic

     

  39. Varsta: orice grupă de varstă

     

  40. Orice grad de severitate

     

  41. Tratament

     

    Produse:

     

    Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant

     

    Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant

     

    Doza şi durata terapiei de substitu ţie depind de severitatea deficitului de factor VIII / IX, de sediul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului. (Tabel 5, 6)

     

    Hemofilia A:

     

    Doze:

     

    Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie:

     

    1 UI de factorVIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.

     

    Astfel, doza necesară per 1 administrare este determinata utilizând următoarea formulă:

     

    Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

     

    Tabel nr.5 – Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcție de severitatea episodului hemoragic

     

    Gravitatea

    Nivelul plasmatic

    Frecvenţa de administrare (ore) /

    hemoragiei

    de

     

    durata tratamentului (zile)

     

    factor

    VIII

     
     

    necesar

       
     

    (% din

    normal

     
     

    sau

       
     

    UI/dl)

       

    Hemartroze,

       

    Se administrează injecţii repetate la

    hemoragii musculare

    20 – 40

     

    fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore, în

     

    sau orale

         

    cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

    ,

             

    pana la remiterea colectiei hemoragice

             

    confirmata clinic si imagistic

         

    Hemoragii musculare

    30

    – 60

    Se

    administrează injecţii

    repetate

    la

    sau

    hematoame

       

    fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore în

    extinse

           

    cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), pana

             

    la

    remiterea

    colectiei

    hemoragice

             

    confirmata clinic si imagistic

         

    Hemoragii

    care pun

    60

    – 100 –inițial

     

    administrează injecţii

         

    viaţa

    în

    pericol

    50

    – întreținere

    Se

    repetate

    la

    (cerebral,

    faringian,

       

    fiecare 8 – 24 de ore (de la 6 la 12 ore în

    zona

     

    gâtului,

       

    cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), pana

    gastrointestinal)

       

    la

    remiterea

    colectiei

    hemoragice

             

    confirmata clinic si imagistic

         

     

     

    Hemofilia B:

     

    Doze:

    Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală.

     

    Astfel, doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:

     

    Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1

     

    Tabel nr. 6 – Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcție de severitatea episodului hemoragic

     

    Gravitatea

    Nivel

    necesar

    de

    Frecvenţa administrării

    (ore)/Durata

    hemoragiei

    factor

    IX

    (%

    din

    terapiei (zile)

     
     

    normal

    sau

    în

       
     

    UI/dl)

             

    Hemartroză,

           

    Se administrează injecţii

    repetate la

     

    sângerare musculară

    20

    – 40

    intervale de 24 ore, , pana la remiterea

    sau sângerare orală

       

    colectiei hemoragice confirmata clinic si

           

    imagistic

    Sângerare musculară

         

    mai extinsă

    sau

    30

    – 60

    Se administrează injecţii repetate la

    hematom compresiv

       

    intervale de 24 ore, pana la remiterea

           

    colectiei hemoragice confirmata clinic si

    Hemoragii

         

    imagistic

           

    ameninţătoare

    de

    60

    – 100

     

    viaţă

         

    Se administrează injecţii repetate la

           

    intervale de 8-24 ore, pana la remiterea

           

    colectiei hemoragice confirmata clinic si

           

    imagistic

             

     

    Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicația medicului pediatru /
    hematolog.

     

     

  42. Monitorizarea tratamentului

     

  43. Evaluarea răspunsului la tratament

     

  44. Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și a statusului articular

     

  45. Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori.

     

    Tratamentul „on demand” se administeaza pana la disparitia hemartrozei / hematomului / sangerarii confirmate clinic si/sau imagistic (ecografie, CT, RMN etc in functie de situatie)

     

     

    5. Criterii de schimbare a tratamentului

     

    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbarii produsului biologic de tratament

    Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IX

     

     

  46. TRATAMENTUL DE SUBSTITUȚIE ÎN CAZUL INTERVENȚIILOR CHIRURGICALE ȘI ORTOPEDICE PENTRU HEMOFILIA CONGENITALA FARA INHIBITORI

     

  47. Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervențiilor chirurgicale
    și ortopedice

     

  48. Criterii de includere

     

    Pacienți, indiferent de varsta, cu hemofilie congenitală fara inhibitori care necesită intervenții chirurgicale sau ortopedice. Tabel nr. 7 Definiția invazivitatii interventiei

    Minore

    Orice procedură operativă invazivă unde sunt manipulate numai pielea,

     

    mucoasele sau țesutul conjunctiv superficial, de exemplu: implantarea

     

    pompelor în țesutul subcutanat, biopsii cutanate sau proceduri dentare

     

    simple.

    Majore

    Orice procedură invaziva care necesită anestezie generală și / sau în

     

    cazul unuia/ asocierii următoarelor proceduri:

     

     abordarea chirurgicală a unei cavitati

     

     traversarea chirurgicală a unei bariere mezenchimale (de

     

    exemplu, pleura, peritoneu sau dura mater)

     

     deschiderea unui strat de fascie

     

     excizarea unui organ

     

     modificarea anatomiei normale viscerale

     

     

  49. Tratament Produse:

     

    Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant

     

    Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant

     

     

    Hemofilia A:

     

    Doza: este dependentă
    de gradul de invazivitate a intervenției, crescând în cantitate
    și durată
    de la intervenții minore la cele
    majore (Tabel 8, 9)

     

    Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie:

     

    1 UI de factorVIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.

     

    Doza necesară per 1 administrare este determinata utilizând următoarea formulă:

     

    Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

     

     

     

     

    Tabel nr. 8 – Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcție de tipul de intervenție chirurgicală

     

    Tipul

    de

    Nivelul

    plasmatic

    Frecvenţa de administrare (ore) /

    intervenţie

     

    de

       

    durata tratamentului (zile)

    Chirurgicală

     

    factor VIII necesar

     
       

    (% din normal sau

     
       

    UI/dl)

         

    Minore

           

    Se administrează injecţii repetate la fiecare

    Incluzând

     

    30 – 60

       

    12 ore (de la 12 la 24 de ore în cazul

    extracţiile

     

    (pre,

    intra

    si

    pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până când

    dentare

     

    postoperator)

     

    se obţine cicatrizarea.

    Majore

     

    80 – 100

       

    Se administrează injecţii repetate la fiecare

       

    (pre, intra şi post

    8- 12 ore (de la 6 până la 24 de ore, în

       

    operator)

       

    cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani) cu

     

    mentinerea nivelului plasmatic de 80-100%

     

    până când se obţine cicatrizarea,    apoi se

     

    continuă tratamentul timp de cel puţin 10-14

     

    zile, pentru a menţine un nivel al activităţii

     

    Factorului VIII de 30-60% (UI/dl).

     

    Hemofilia B:

     

    Doze:

     

    Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală.

     

    Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:

     

    Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1

     

     

    Tabel nr.9 –Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcție de tipul interventiei chirurgicale

     

    Tipul

    de

    Nivelul plasmatic de

    Frecvenţa de administrare (ore) /

    intervenţie

    factor IX necesar

     

    durata tratamentului (zile)

    Chirurgicală

    (% din normal sau

       
       

    UI/dl)

         

    Minore,

    inclusiv

         

    Se administrează injecţii repetate la

    extracţia dentară

    30 – 60

       

    intervale de 24 ore până se obtine

       

    (pre,

    intra

    si

    cicatrizarea

       

    postoperator)

       

    Majore

           

    Se administrează injecţii repetate la fiecare

             

    8-24 ore (de la 6 până la 24 de ore, în cazul

       

    80 – 100

       

    pacienţilor cu vârsta sub 6 ani) cu

       

    (pre, intra şi post

    mentinerea nivelului plasmatic de 80-100%

       

    operator)

       

    până când se obţine cicatrizarea, apoi

             

    terapie pentru cel puţin încă 10-14 zile,

     

    pentru menţinerea unei activităţi a F IX de

     

    30%-60%.

     

    Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicația medicului pediatru /
    hematolog.

  50. Monitorizarea tratamentului

     

  51. evaluarea eficienței hemostatice a tratamentului (Tabel 10)

     

  52. monitorizarea exacta a pierderilor de sange intra – si postoperatorii

     

  53. monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin evaluarea zilnică a activităţii plasmatice a factorului VIII / IX.

     

  54. monitorizare cu atenţie, prin teste de laborator, a ratei de recovery și a anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX

     

     

    Tabelul nr.10 – Definirea evaluării eficienței hemostatice în cazul procedurilor chirurgicale

     

    Tipul de răspuns

    Definiția răspunsului

         

    Excelent

    Intra- și postoperator pierderile de sange sunt similare (10%) cu

     

    cele ale pacientului fără hemofilie

       
     

    – fără doze suplimentare de FVIII sau FIX fata de

     

    cele estimate

       
     

    – nevoia de transfuzii de sange similară cu cea a

     

    pacientului fără hemofilie

       

    Bun

    Intra- și postoperator pierderea de sange este ușor crescută față de

     

    pacientul fără hemofilie (între 10-25%) dar diferența este evaluată

     

    de chirurg/ anestezist ca fiind nesemnificativă clinic

       
     

    fără doze

    suplimentare de FVIII sau FIX fata

    de cele

     

    estimate

         
     

    nevoia de transfuzii de sange similară cu

    cea

    a

     

    pacientului fără hemofilie

       

    Statisfăcător

    Intra- și postoperator pierderile de sange sunt crescute cu 25-50%

     

    față de pacientul fără hemofilie și este nevoie de tratament adițional:

       

    doze suplimentare de FVIII sau FIX

    fata

    de

       

    cele estimate

       
     

    necesar de transfuzii de sange de 2 ori mai

     

    mare față de pacientul fără hemofilie

    Prost/

    Fără Intra- și postoperator pierderea de sange este substanțial

    răspuns

    semnificativ crescută (>50%) față de pacientul fără hemofilie și care

     

    nu este explicată de existența unei afecțiuni medicale/chirurgicale

     

    alta decat hemofilia

     

    hipotensiune sau transfer neașteptat la ATI datorită

     

    sangerărilor

     

    sau

    creștere substanțială a necesarului de transfuzii de > 2 ori față de necesarul anticipat

     

     

     

  55. Criterii de schimbare a tratamentului

     

    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbarii produsului biologic de tratament

    Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIX

     

     

     

    E.PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI

     

  56. Definiția afecțiunii

     

    Apariția alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori ≥ 0,6 UB/ml este cea mai severă complicație asociată tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai raspunde la tratamentul cu factori de coagulare

     

    Incidența dezvoltării inhibitorilor este de 20 – 30% la pacienții cu hemofilie A formă severă, 5-10% la cei cu forme moderate, ușoare și de < 5% la pacienții cu hemofilie B

    Inhibitorii se diferenţiază în funcţie de nivelul de răspuns

     

  57. Titru înalt (high responder) ≥ 5 BU; de obicei cu răspuns anamnestic˟ la FVIII o Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fara răspuns anamnestic la FVIII

     

    (Exista inhibitori tranzitori cu titru < 5 UB care pot dispare spontan)

     


     

    (* In absenta expunerii la F VIII / IX, titrul inhibitorilor poate scadea pana la o valoare chiar nedetectabila. La reexpunerea de F VIII / IX, titrul creste in 4-7 zile = raspuns anamnestic)

     

  58. Protocol de diagnostic în hemofilia congenitala cu inhibitori

     

    Testul de recovery și determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda ritmul lor de testare trebuie să fie la initierea profilaxiei:

     

  59. o dată la 5 administrări –până la 20 de expuneri (exposure day –ED)

     

  60. o dată la 10 administrări –în intervalul 20 – 50 de EDs

     

  61. cel puțin de 2 ori – în intervalul 50 – 150 EDs

     

  62. apoi, cel putin anual

     

    3. Protocol de tratament în hemofilia congenitala cu inhibitori

     

    Scopul

     

    3.1. Oprirea hemoragiilor provocate de inhibitori, prevenirea unor noi sângerări

     

    3.2. Eliminarea inhibitorului/inhibitorilor, prevenirea formării acestuia/acestora

     

    3.1. Oprirea sângerării (obiectiv imediat)

     

    Alegerea atitudinii terapeutice depinde de:

    gradul de severitate al sângerării titrul inhibitorului

    responsivitatea anamnestică precedentă

     

    Produse:

     

    Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)

     

    Hemofilia de tip „A”

     

    Pacientii cu titru mic (<5 UB):

    prima intentie: FVIII / FIX 75-100 U/kg greutate corporală/zi

     

    daca sagerarea nu se opreste dupa tratamentul de prima intentie, se administreaza agenti de tip „bypass”:

     

    rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 µg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (pana la disparitia colectiei sanguine).

    concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (pana la disparitia colectiei sanguine). Se perfuzeaza încet, intravenos, fara a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.

     

    Pacientii cu titru mare (>
    5 UB sau < 5 UB dar cu raspuns anamnestic):

     

    rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 µg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (pana la disparitia colectiei sanguine).

    concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (pana la disparitia colectiei sanguine). Se perfuzeaza încet, intravenos, fara a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.

     

     

    Hemofilia de tip „B”

     

    rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 µg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (pana la disparitia colectiei sanguine)

     

    concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (pana la disparitia colectiei sanguine). Se perfuzeaza încet, intravenos, fara a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.

     

    In cazul existentei nefrozei asociată concentratelor cu conţinut de FIX utilizate anterior, precum şi în cazul anafilaxiei, se va folosi rFVIIa.

     

    ATENTIE!!!

     

    În cazul ineficienţei unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt!

     

    Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital!

     


     

    Pacienţ ii cu sângerări frecvente pot reacţiona slab la ambele preparate! De aceea, in cazul unor hemoragii severe care pun viaţa în pericol, în cazul în care nu a putut fi obţinută o hemostază eficientă în ciuda administrării ambelor preparate de tip bypass în doze maxime şi cu frecvenţă maximă, poate fi salvatoare de viata utilizarea unei terapii combinate, care presupune administrarea concomitentă a APCC şi a rFVIIa, prin alternarea lor din 6 în 6 ore (modul de administrare cel mai frecvent utilizat), nedepasind dozele maxime recomandate.

     

    Eficienta medicatiei de tip bypass nu poate fi prevăzută cu siguranţă, neputand fi monitorizata, în unele cazuri provocând tromboembolism (mai ales în cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai în condiţii intraspitaliceşti, sub supravegherea unui specialist în tratamentul tulbur ărilor de coagulare, pediatru sau hematolog). În acelaş i timp, este important ca pe lângă examenul fizic – efectuat cel puţin o dată pe zi – in spitalul unde este internat pacientul să existe şi un laborator pentru investigaţiile CID sau pentru testele de tromboză.

     

    Monitorizarea tratamentului

     

  63. Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare

     

  64. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice

     

  65. Monitorizarea prin: teste de coagulare globală, CAT, TEG

     

  66. Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și a statusului articular

     

  67. Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor inhibitori.

     

    Criterii de excludere din tratament

     

    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Coagulare intravasculară diseminată

     

    Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie

     

  68. Protocolul ITI (inducerea imunotolerantei)

     

  69. Se initiaza cat mai precoce dupa aparitia inhibitorilor, indiferent de titrul anticorpilor! Inducerea toleranţei imune (obiectiv pe termen lung)

     


     

    Indicaţii: la copiii cu hemofilie cu inhibitori indiferent de titrul inhibitorului, cu varsta

     

    1–18 ani si >18 ani la care s-a initiat ITI inainte de implinirea varstei de 18 ani,din familie cooperanta cu medicul curant si cu accesibilitatea patului venos al pacientului asigurata

     

    După administrarea de FIX, apar adesea reacţii anafilactice severe şi/sau se dezvoltă sindromul nefrotic. Din această cauză, tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) se efectueaza cu prudenta în cazul hemofiliei de tip B.

     

    Produse:

     

    Se recomanda efectuarea ITI cu produsul care a determinat aparitia anticorpilor inhibitori sau Produse cu FVIII care contin si Factor von Willebrand

     

    Doze:

     

  70. pentru pacientii cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): FVIII / FIX 50-100 U/kgc/zi

     

  71. pentru pacientii cu titru mare (> 5 BU): FVIII / FIX 100-150 U/kgc/doza x 2 doze pe zi, zilnic.

     

    Durata: cel putin 6 luni, fara a putea fi precizata exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului FVIII / FIX administrat şi de valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat până la normalizarea timpului de înjumătăţire, respectiv până la dispariţia inhibitorului: în unele cazuri luni de zile, chiar până la 1-1,5 ani. Dezvoltarea toleranţei imune poate fi susţinută prin începerea – imediat după apariţia alloanticorpilor a – tratamentului pentru inducerea toleranţei imune. După obţinerea toleranţei imune, factorul FVIII / FIX poate fi administrat în scop profilactic de cel putin trei ori pe săptămână pentru FVIII, respectiv de doua ori pe saptamana pentru FIX, în vederea prevenirii reapariţiei inhibitorilor (conform protocolului de substitutie profilactica continua).

     

    În cazul inducerii tolerantei imune pentru pacientii cu hemofilie B cu inhibitori, există un risc crescut de apariţie a unor reacţii anafilactice sau a sindromului nefrotic in timpul ITI, in special datorita dele ţiilor mari din gene. De aceea, tratamentul acestor pacienţi se va face în continuare doar cu rFVIIa, evitându-se expunerea la antigenul FIX regasit in anumite produse.

     

    Atentie! Tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici macar pentru o administrare

     

     

    Monitorizarea cuprinde pe lângă
    urmărirea clinica
    și:

     

  72. dinamica inhibitorilor

     

  73. testul de recovery

     

    – timpul de înjumătățire al factorului VIII / IX

     

    Evaluarea rezultatului inducerii toleranţei imune (in functie de parametrii farmacocinetici mai sus mentionati):

     

    Succesul total al ITI dacă:

     

  74. titrul inhibitorului scade sub 0,6 BU,

     

  75. indicele de recuperare normal al FVIII depăşeşte 66%,

     

  76. timpul de înjumătăţire normal al FVIII depăşeşte 6 ore după o perioadă de eliminare de 72 ore.

     

     

    Succesul partial al ITI dacă:

     

  77. titrul inhibitorului scade sub 5 BU,

     

  78. indicele de recuperare a FVIII nu depăşeşte 66%,

     

  79. timpul de înjumătăţire al FVIII nu depăşeşte 6 ore,

     

  80. există răspuns clinic la administrarea FVIII,

     

  81. titrul inhibitorului nu creşte peste 5 BU după un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament profilactic de 12 luni.

     

    Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situaţia în care criteriile succesului (total sau parţial) nu sunt îndeplinite în termen de 33 luni.

     

    În cazul în care inducerea toleranţei imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puţin 6 luni) până la atingerea dozei profilactice.

     

     

    Răspuns parţial sau non-răspuns al ITI daca:

     

  82. Perioada necesară succesului tratamentului de inducere a toleranţei imune (ITI) variază mult, de la câteva luni până la cel putin doi ani.
  83. În cazul în care anterior a fost utilizat un protocol cu doze mici, se poate încerca creşterea dozei.

     

  84. Preparatul recombinant poate fi înlocuit cu un produs care conţine şi factorul von Willebrand (FVIII/FVW).

     

  85. Se poate încerca administrarea de imunomodulatoare.

     

    Profilaxia accidentelor hemoragice in hemofilia congenitala cu inhibitori

     

    Numeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul ca, fata de pacientii care suferă de hemofilie fără inhibitori, cei cu inhibitori prezintă mai frecvent episoade de sangerare ale sistemului osteo-articular si muscular, necesitand mai des tratament intraspitalicesc, cu aparitia precoce a complicatiilor care conduc la reducerea mobilitatii articulare si ankiloza acestora.

     

  86. Obiective: prevenţia accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătățirea calității vieții pacienților
    cu hemofilie și anticorpi inhibitori

     

  87. Criterii de includere:

     

    Profilaxia secundara pe termen scurt / intermitenta se adreseaza pacientilor in anumite situatii (vezi capitolul B.
    Tratamentul sau substituția profilactică intermitenta / de scurta durata). Se pot administra ambele tipuri de agenti de bypass, atat rFVIIa (factor VII activat recombinant), cat si APCC (concentrat de complex protrombinic activat).

     

    APCC: 50-100 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână

     

    rFVIIa: 90-180 μg/kgc de 3 ori pe săptămână

    Durata de administrare este cea prevazuta la cap II lit B.

    Profilaxia secundara pe termen lung se efectueaza cu APCC si se recomandă
    în următoarele cazuri:

     

  88. a prezenţa unor inhibitori persistenţi, asociaţi cu un tratament nereuşit de inducere a toleranţei imune (ITI), sau

     

  89. pacientii care urmeaza protocolul ITI pana se obtine toleranta satisfacatoare (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII / IX > 66%, T ½ F VIII / FIX > 6 ore) sau

     

  90. la pacienţii pediatrici la care, din motive obiective, nu se poate efectua tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI).

     

    Doze APCC:

     

  91. Iniţial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână, timp de 8-12 săptămâni

     

  92. Daca răspunsul terapeutic este satisfacator / favorabil dupa 8 – 12 saptamani (definit ca o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei hemoragiilor cu îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), tratamentul profilactic va fi continuat cu aceeaşi doză timp de încă 8 – 12 săptămâni, după care va fi reevaluata eficacităţii tratamentului.

     

  93. Daca răspunsul terapeutic este parţial (definit ca reducerea numărului episoadelor de sângerare cu cel puţin 50%, fara îmbunătăţirea semnificativa a calităţii vieţii), se va creşte doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână sau la fiecare a doua zi (dacă este necesar) timp de 8 – 12 săptămâni. Daca dupa aceasta perioada:

     

  94. răspunsul terapeutic este satisfacator / favorabil, schema terapeutica va fi continuata neschimbat cu această doză timp de încă 8 – 12 săptămâni, după care pacientul va fi reevaluat.

     

  95. răspunsul terapeutic este parţial şi sângerările apar frecvent în zilele în care pacientului nu i s-a administrat APCC, se creşte frecvenţa administrării APCC cu păstrarea aceleiaşi doze de 85 U/kgc/zi timp de încă 8 – 12 săptămâni. Daca dupa aceasta perioada raspunsul terapeutic este:

     

  96. satisfacator / favorabil: tratamentul va fi continuat neschimbat în această
    formă

     

  97. partial: doza profilactică
    de APCC poate fi crescută
    la maximum 100 U/kgc/zi. Daca nici cu această
    doză
    nu se obţine
    un răspuns terapeutic adecvat, tratamentul profilactic cu APCC se va întrerupe şi se va căuta o altă posibilitate terapeutică.

     

     

    În timpul tratamentului profilactic de lunga durata cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 – 12 saptamani a dozarii titrului inhibitorilor.

     

     

  98. Profilaxia în timpul toleranţei imune

    Criterii de includere: Pacienti in protocol ITI cu sangerari frecvente sau cu risc vital

    Doza APCC: 50-200 U/kgc/zi de 2 ori pe săptămână

     

    Se va evalua:

     

  99. Indicele de recuperare al FVIII care trebuie montorizat atunci când inhibitorul scade la 10 BU.

     

  100. În cazul unui indice de recuperare corespunzător al FVIII (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII / IX > 66%, T ½ F VIII / FIX > 6 ore) terapia bypass poate fi întreruptă.

     

     

    4 3. Monitorizarea tratamentului

     

  101. Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și a statusului articular

     

  102. Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi teste adecvate de laborator ( teste de coagulare globale, TEG, CAT )

     

  103. Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori.

     

    5 4. Criterii de excludere din tratament

     

    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Coagulare intravasculară diseminată

    Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie

     

    Neresponsivitate (hemostaza absenta sau incompleta) la unul din cei doi agenti de by-pass pentru pacientii cu inhibitori

     

     

    Tratamentul de substituție în cazul intervențiilor chirurgicale și ortopedice in hemofilia congenitala cu inhibitori

     

  104. Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervențiilor chirurgicale
    și ortopedice

     

  105. Criterii de includere: pacientii cu hemofilie si anticorpi inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX care necesită
    intervenții
    chirurgicale sau ortopedice

     

     

  106. Tratament

     

    Produse:

     

    Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)

     

    Doze:

     

    Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)

     

    Doza de incarcare pre-operator este de 100 UIkg corp. Având grijă să nu se depăşească doza maximă zilnică de 200 UI/kg corp/24 de ore, se pot administra 50 U/kg corp, 75 U/kg corp sau 100 U/kg corp, la intervale de 6 ore, 8 ore sau respectiv 12 ore timp de minim 2-3 zile post-operator. Ulterior se poate continua cu o doza totala de 100-150 UI/kg corp/24 de ore. Durata tratamentului post-operator pentru interventiile chirurgicale majore este de minim 14 zile.

     


     

    Mod de administrare: perfuzaţi încet, intravenos. Nu trebuie să
    se depăşească
    o rată
    de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp
    şi
    minut.

     

     

    Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)

     

    Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doza iniţială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2 – 3 ore în primele 24 – 48 de ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului.

     

    În intervenţiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 – 4 ore timp de 6 – 7 zile. Ulterior, intervalul dintre doze poate fi crescut la 6 – 8 ore timp de încă 2 săptămâni de tratament. Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de minim 14 zile.

     

    Mod de administrare: administrare intravenoasă
    în bolus, pe durata a 2 – 5 minute.

     

     

  107. Monitorizarea tratamentului

     

  108. Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare

     

  109. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice

     

  110. Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și a statusului articular

     

  111. Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator (coagulare globala,TEG,CAT)

     

  112. Urmarirea dinamicii anticorpilor inhibitori.

     

     

  113. Criterii de excludere din tratament

     

    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Coagulare intravasculară diseminată

     

    Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie

     


     

     

     

     

     

     

    HEMOFILIA DOBANDITA

     

     

    Definiţie

     

    Hemofilia dobândită este o afectiune care apare la un moment dat la pacienţii fără antecedente personale (şi familiale) pentru hemoragii. În aceasta situatie, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori) impotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), avand ca rezultat reducerea semnificativa a activitatii factorului respectiv si consecutiv alterarea coagularii.

     

    Incidenţa

     

    0,2-1,5:1.000.000 de locuitori

     

    80 – 90% dintre aceste cazuri prezinta hemoragii grave 8-22% din cazuri au evolutie fatala

    50% din cazuri asociaza coexistenta altor afecţiuni sistemice (autoimune, oncologice, infectii, secundar medicamentos, post-partum

    50% din cazuri sunt idiopatice

     

    Tabloul clinic

     

    Manifestarile clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputand fi corelata cu rezultatele testelor de laborator. Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proportionala cu acesta! In prezenta unei anamneze hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervenţiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul ţesutului conjunctiv moale, al pielii şi al mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severa, hemartrozele sunt rare. Evoluţia este gravă, cu o rata a mortalitatii între 8-22%.

     

    Conform convenţiilor internaţionale:

     

    un titru mare de anticorpi (high-responder) se defineste printr-o valoare peste 5 BU un titru mic de anticorpi (low-responderi) se defineste pritr-o valoare sub 5 BU.

     


     

    TRATAMENT

     

    Obiective:

     

    Oprirea sangerarii:

     

  114. Pacientii cu titru mare (>
    5 UB)
    şi a unor hemoragii moderate sau masive, se recomandă
    tratamentele
    asociate (by passing):

     

    rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 µg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.

     

    concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzeaza încet, intravenos, fara a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.

     

     

  115. Pacientii cu titru mic (<5 UB), cu hemoragii usoare sau dacă
    preparatul de tip by-pass nu este disponibil:

     

  116. concentrate de FVIII / FIX, alegand una dintre urmatoarele 2 variante:

     

  117. Se administreaza doza de 100-200 U/kgc. Daca răspunsul terapeutic este favorabil (definit clinic prin stoparea sângerării, iar paraclinic prin reducerea / corectarea valorii APTT initial prelungit), tratamentul se va continua zilnic, cel putin 2-3 zile.

     

  118. Administrarea unei doze „de neutralizare a inhibitorului” calculata dupa formula: 20 U/kgc/1 UB + 40

     

    U/kgc, care are ca scop obtinerea unei activităţi a FVIII/FIX de 20-50 U/ml; apoi se continua la intervale de 6-8 ore în bolusuri cu doza de 20-50 U/kgc sau 3-4 U/kgc în perfuzie continuă, în funcţie de evoluţia valorii factorilor FVIII / IX.

     

    Daca in primele 24 ore tratamentul cu concentrate de FVIII / IX nu este eficient, se va trece la preparatul by pass:

     

    rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 µg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.

    concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzeaza încet, intravenos, fara a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.

     

    Pentru situatiile grave, cu iminenta de deces, la care tratamentul mai sus mentionat esueaza, se recomanda eliminarea anticorpilor inhibitori prin proceduri de plasmafereza si imunoadsorbtie, urmate de administrarea de concentrate de factor de coagulare.

     

    Eradicarea si prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori

     

    Tratamentul consta in administrarea unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: corticosteroizii, azatioprina, ciclofosfamida), la care se asociaza tratamentul specific, acolo unde este cazul, al altor afectiuni sistemice asociate.

     

    Cele 2 tipuri de tratament, atat cel pentru oprirea sangerarii, cat si cel pentru eradicarea si prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori, trebuiesc initiate concomitent.

     

    BOALA VON WILLEBRAND

     

     

    Definiţie

     

    Boala von Willebrand (BVW) este cea mai frecventă coagulopatie congenital ă, care poate fi transmisa autosomal dominant sau recesiv, si care este definita prin sinteza cantitativ redusa (tipul 1 si 3 al bolii) sau calitativ anormala (tipul 2 de boala) a factorului von Willebrand. Datorita faptului ca gena care comanda producerea acestui factor in organism se situeaza pe bratul scurt al cromozomului 12, boala este manifesta atat la barbati, cat si la femei, cu o frecventa mai mare a simptomatologiei la sexul feminin. Factorul von Willebrand este una dintre cele mai mari glicoproteine din organism, fiind sintetizat in celulele endoteliale si in megakariocite. Are un rol foarte important atat in hemostaza primara prin favorizarea aderarii trombocitelor la peretele vascular lezat, cat si in hemostaza secundara, prin transportul si stabilizarea factorului VIII in torentul circulator sanguin. De aceea, in boala von Willebrand, desi Factorul VIII este produs in cantitate normala, deficitul / absenta factorului von Willebrand determina distrugerea rapida a factorului VIII in circulatia sanguina.

     

    Transmiterea bolii poate fi:

     

    Autozomal dominanta (tipul 1; subtipurile 2A, 2B şi 2M)

     

    Autozomal recesiva (tipul 3, subtipul 2N şi o variantă rară a subtipului 2A (IIC))

     

     

    Clasificarea BVW

     

    Clasificarea BVW (Sadler et al. 2006), conform Grupului de lucru pentru boala von Willebrand din cadrul Societăţii
    Internaţionale de Tromboză şi Hemofilie (ISTH), distinge trei tipuri principale ale BVW: tipurile 1
    şi 3 includ defectele
    cantitative ale FVW, iar tipul 2 defectele calitative ale acestuia.

     

    Tipul bolii von

    Caracteristică

    Willebrand

     
       

    1

    Lipsa parţială a FVW, defect cantitativ

    (60-80% din

     

    cazuri,

     

    autozomal

     

    dominant)

     
       

    2

    Defecte calitative ale FVW

    (15-30% din

     

    cazuri)

     
       

    2A

    Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF, asociată

     

    cu absenţa selectivă a HMWM (multimerii mari ai factorului

     

    von Willebrand)

       

    2B

    Afinitate crescută a FVW pentru receptorul GPIb al

     

    trombocitelor

       

    2M

    Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF care nu

     

    este asociată cu absenţa selectivă a HMWM (multimerii mari

     

    ai factorului von Willebrand)

       

    2N

    Capacitate semnificativ redusă de legare a FVIII

       

     


     

    3

    Lipsa totală a FVW

    (1-5% din

     

    cazuri,

     

    autozomal

     

    recesiv)

     
       

    Tipul plachetar

    Trombocitopatie „de tip plachetar”, receptorul GPIb al

    al BVW

    trombocitelor leagă puternic HMWM-urile (multimerii mari ai

     

    factorului von Willebrand).

       

     

     

    Tabloul clinic al BVW

     

    Gravitatea episoadelor hemoragice variaza de la forme usoare pana la forme severe cu risc vital, mai ales la pacientii cu tipul 3 de boala. Localizarile cele mai frecvente sunt la nivelul mucoaselor (epistaxis, hemoragii gastro-intestinale, gingivale dupa extractii dentare). Meno-metroragiile sunt des intalnite la femei, care pot necesita asocierea pe termen lung a tratamentului substitutiv hemostatic, cu suplimente de fier si contraceptive orale. Mai rar, pacientii pot prezenta hematurie sau hemartroze.

     

    Diagnosticul BVW

     

    Pentru diagnosticul bolii von Willebrand se efectueaza o serie de teste succesive prin care se confirma diagnosticul (PT, APTT, antigenul factorului von Willebrand, factor VIII).

     

    TRATAMENTUL SUBSTITUTIV ÎN BOALA VON WILLEBRAND

     

    1. Obiective:

     

  119. oprirea sângerării

     

  120. profilaxia sangerarilor in cazurile severe de hemoragie (tipul 3 de boală)

     

  121. profilaxia sangerarilor in cazul interventiilor chirurgicale si al recuperarii fiziokinetoterapie sau dupa episoadele hemoragice cu risc vital, indifferent de localizare.

     

    2. Criterii de includere:

     

    Pentru tratamentul „on demand”:

     

  122. episoade usoare de hemoragie care nu au raspuns la tratamentul cu DDAVP, indiferent de tipul bolii von Willebrand si de varsta
  123. episoade moderate sau severe de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand si de varsta

     

    Pentru tratamentul profilactic:

     

  124. tratament profilactic de lungă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW: 20-30 UI/kgc de două-trei ori pe săptămână, la pacientii cu formă severă de boală, cu varsta sub 18 ani si cei peste 18 ani care au beneficiat anterior de profilaxie

     

  125. tratament profilactic de scurta durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW inainte, intra- și post-intervenții sângerânde (ortopedice, chirurgicale, stomatologice)
  126. tratament profilactic de scurta durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW în perioada fiziokinetoterapiei recuperatorii

     

  127. Produse utilizate:

     

    Concentrate derivate plasmatic sau recombinante care contin FVIII si FvW cu raport FvW / FVIII > 0,91 + 0,2

     

  128. Doze utilizate

     

    Tratamentul bolii von Willebrand cu concentrate FVIII / FVW in cantitate crescuta

     

    Tratament

    Doza (UI / kgc)

    Frecventa

    Obiectiv

       

    administrarilor

     

    Sângerări

    20-30

    doza unica pe zi

    FVIII:C > 30% pana la

    spontane

       

    vindecare

    Extracţii dentare

    20-30

    doza unica pe zi

    FVIII:C > 30% cel putin 1-3

         

    zile

    Intervenţii

    30-50

    doza unica pe zi

    FVIII:C > 30% până la

    chirurgicale

       

    vindecarea completă a plăgii

    uşoare

         

    Intervenţii

    40-60

    doza unica pe zi

    FVIII:C > 50% până la

     

    chirurgicale

       

    vindecarea completă a plăgii

    majore

         

     

    Abordarea terapeutică în cazul femeilor cu boala von Willebrand in timpul sarcinii, nasterii si perioadei post-partum:

     

    Nivelul F VIII / F VW variaza diferit in timpul sarcinii si in perioada post-partum, depinzand inclusive de tipul bolii von

     

    Willebrand, dupa cum urmeaza:

     

    Avand in vedere faptul ca in timpul sarcinii are loc o crestere a nivelului de F VIII / F VW, sangerarile in aceasta perioada sunt extreme de rare pentru tipul 1 si 2 al bolii. Totusi, valorile trebuie monitorizate periodic, mai ales in ultimele 10 zile inainte de nastere. Daca nivelul de FVIII > 50% riscul de sangerare post-partum este minim, iar daca este < 20% există o probabilitate mare de sângerare.

     

    Pentru pacientele cu forma severa de boala von Willebrand (tipul 3) nu exista modificari semnificative ale nivelului de F VIII / F VW in timpul sarcinii.

    1) Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava în timpul sarcinii.

     

    In primele 3-10 zile ale perioadei postpartum nivelul de FVW scade foarte rapid, cu risc major de sangerare, de aceea lauzele cu boala von Willebrand necesita monitorizare intraspitaliceasca timp de 7-10 zile post-partum. Ca urmare, este foarte importanta mentinerea unor nivele plasmatice de FVIII / FvW de > 50 % atat antepartum, cat si post-partum cel putin 7-10 zile.

     

  129. Monitorizarea tratamentului

     

  130. monitorizarea lunara, clinic și paraclinic, a evenimentelor hemoragice și a statusului articular la pacientii cu forme severe

     

  131. monitorizarea periodica, clinic și paraclinic, a evenimentelor hemoragice și a statusului articular la ceilalti pacienti, in functie de fenotipul bolii

     

  132. monitorizarea dezvoltarii anticorpilor inhibitori.

     

  133. Criterii de schimbare a tratamentului

     

  134. reactii de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

     

  135. apariția inhibitorilor anti-F VIII / FVW

     

     

     

    OBSERVATII FINALE

     


     

    1. Cine prescrie medicatia ?

     

    Medicii prescriptori sunt : medicii cu specialitatea, hematologie pediatrie sau medicina interna, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile in care nu exista medic pediatru sau hematolog.

     

    2. Unde se face prescriptia?

     

    Prescrierea medicamentelor de substitutie specifice acestor afectiuni se face in unitatile sanitare nominalizate pentru derularea PN de hemofilie, cu indeplinirea criteriilor minimale si anume, in conditii de:

     

  136. spitalizare continua

     

  137. spitalizare de zi sau ambulator de specialitate.

     

    3. Pe ce durata de timp se poate face prescriptia?

     

    In cazul pacientilor care nu beneficiaza de profilaxie continua/intermitenta, care pot prezenta eventuale episoade hemoragice usoare sau moderate, se poate elibera medicatia substitutiva corespunzatoare pentru 2-3 zile la domiciliu, cu obligativitatea revenirii la medicul curant pentru reevaluare, cu posibilitatea prelungirii tratamentului la nevoie.

     

    Tratamentul profilactic (de lunga sau scurta durata) se poate elibera la domiciliu pentru o perioada de maxim 3 luni, numai in cazurile in care exista o colaborare intre medicul de familie al pacientului si medicul specialist curant (pediatru / hematolog / medic de medicina interna atestat). In aceasta situatie, medicul curant are obligativitatea monitorizarii clinice la domiciliu a pacientului lunar sau ori de cate ori este nevoie si comunicarea catre medicul specialist a situatiei pacientului lunar sau ori de cate ori este nevoie. Conditia este dovedirea tratamentului (prin returnarea flacoanelor folosite, respectiv prin aplicarea in Caietul de Monitorizare al Bolnavului hemofilic al etichetei de identificare a preparatului utilizat, sau altele).

     

    4. Unde se face administrarea tratamentului

     

    El poate fi administrat in orice unitate sanitara sau la domiciliu de catre tutorele legal sau personalul medical instruiti in cazul copiilor mici, sau chiar de catre pacient in cazul copiilor mari, adolescentilor / adultilor instruiti.”