PROTOCOL TERAPEUTIC IN ACROMEGALIE SI GIGANTISM I

DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC IN ACROMEGALIE SI GIGANTISM I. Criterii de diagnostic:

 

  1. examen clinic endocrinologic: manifestari clinice tipice de acromegalie si/ sau afectiuni asociate: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremităţi în curs de lărgire; hipertensiune arteriala, diabet zaharat, sindrom de apnee in somn, sindrom de tunel carpian; semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficienţă hipofizară etc.

     

  2. determinarea hormonului de creştere (GH) în cursul probei de toleranţă orală la glucoză (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinari la interval de 4 ore (la pacientii diabetici)

     

  3. determinarea insulin-like growth factor (IGF1) cu referinţă faţă de grupele de vârstă şi sex din România.
  4. imagistica – ideal rezonanţa magnetică nucleară (RMN), sau tomografie computerizată (CT) hipofizara, sau de regiunea suspectată de tumoră secretanta de GH/

    GHRH, preferabil cu substanta de contrast.

     

  5. Examen histopatologic ± imunohistotochimie.

     

     

    Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice şi se
    certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT si IGF1 crescut pentru vârsta şi sex (vezi punctul 3 anterior). In cazul pacientilor cu diabet zaharat, in loc de OGTT se calculeaza media/24h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml confirma acromegalia activa cu risc crescut pentru complicatii.

     

    Aceste cut-off-uri nu se aplica la pacientii cu varsta sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta in functie de stadiul pubertar, varsta si sex.

     

    Exista si cazuri de acromegalie cu discordanta intre GH si IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii.

    Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare,
    care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru >1cm), rareori un microadenom.

     

    Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care
    evidenţiază celulele somatotrope.

     


     

  6. Tratament Obiective:

     

    a. înlăturarea tumorii,

     

    b. inhibarea hipersecreţiei de GH şi normalizarea nivelurilor IGF-1,

     

    c. prevenirea sau corectarea complicaţiilor pentru a asigura o durata de viata egala cu a populaţiei generale.

     

    Metode terapeutice:

     

    1. chirurgia tumorii hipofizare

     

    2. tratamentul medicamentos (de scadere a secretiei de GH, de scădere a IGF1)

     

    3. radioterapia hipofizara

     

     

    1. Chirurgia hipofizara transsfenoidală este tratamentul de elecţie pentru:

     

  • microadenomele si macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fara extensie in sinusul cavernos sau osoasa), cu diametrul maxim sub 2 cm

     

  • atunci când tumora determină simptome compresive, in absenta contraindicaţiilor.

     

    In cazul tumorilor de peste 2 cm, inclusiv celor cu extensie paraselara, a caror evolutie locala sau a caror secretie nu poate fi controlata medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizara reprezinta o masura necesara pentru controlul adecvat al bolii.

    Chirurgia transsfenoidala poate fi repetata la pacientul cu rest tumoral intraselar. Complicaţiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare şi cuprind: fistula cu scurgere de

    lichid cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea campului vizual, afectarea arterei carotide şi epistaxisul (apar la mai puţin de 1% dintre pacienţi).

     

    Contraindicaţiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severa cu insuficienta cardiaca, boala respiratorie severă sau alte afectiuni cu risc anestezic/chirurgical crescut.

     

    Chirurgia transfrontala este foarte rar indicata.

     

     

  1. Tratamentul medicamentos reprezinta prima sau a doua linie de interventie terapeutica:

     

  2. Agonistii dopaminergici (Bromocriptina, Cabergolina). Monoterapia cu Cabergolina
    s-a dovedit a fi eficace la mai puţin de 10% dintre pacienţi. Indicatii:

    – când pacientul preferă medicaţia orală

     

    – la pacienţi cu niveluri mult crescute ale prolactinei şi/sau niveluri GH şi IGF-1 modest crescute

    – ca terapie adiţională la pacienţii parţial responsivi la o doză maximală de analogi de somatostatin sau combinație analog de somatostatin și Pegvisomant sau Pegvisomant in doza maximala

    – doza de Cabergolina recomandata: 2-4 mg/saptamana.

     

    Există dovezi ca tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariţia disfuncţiilor valvulare cardiace. Desi la pacienţii care primesc dozele convenţionale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomanda ca pacienţii care primesc Cabergolina pe o perioada mai mare de 5 ani să fie monitorizaţi ecocardiografic anual prin efectuarea de ecocardiografie.

     

  3. Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasireotid)- se leaga de receptorii de somatostatin, avand efect antisecretor pentru GH si de reducere a volumului tumoral. Octreotidul si Lanreotidul par a fi echivalenţi din punctul de vedere al controlului simptomatologiei si al scaderii hipersecretiei de GH.

    Efecte adverse: abdominale in primele luni de tratament. Frecvent apar multipli calculi biliari mici şi namol biliar, dar rar se produce colecistită. Scaderea secretiei de insulina cu agravarea diabetului poate surveni la unii dintre pacienti. Au existat câteva cazuri de pancreatită. La analogii de somatostatin de generatia a II-a (Pasireotid), modificarile metabolismului glucidic sunt mai frecvente si mai severe.

     

  4. Antagonistul receptorului de GH (Pegvisomant) – este indicat in tratamentul
    pacienţilor adulţi cu acromegalie, care au răspuns insuficient la metodele chirurgicale şi/sau radioterapeutice şi la care tratamentul adecvat cu analogi de somatostatină nu a dus la normalizarea concentraţiei de IGF-I sau nu a fost tolerat.

     

    Poate fi administrat in monoterapie sau in combinatie cu un agonist de somatostatin și/sau Cabergolina.

     

    Efecte adverse: anomalii ale funcţiei hepatice şi creşterea tumorii (<2 % din pacienti).

     

  5. Radioterapia hipofizara este o metoda de a treia linie terapeutica; este indicata la
    pacienţii la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie si tratament medicamentos, sau in cazul in care acestea nu sunt disponibile sau tolerate. Radioterapia poate fi luata in considerare in orice moment al terapiei dupa insuccesul chirurgiei transsfenoidale sau daca interventia chirurgicala este contraindicata.

     

    Radioterapia stereotactica este preferata radioterapiei conventionale. Eficacitatea si efectele adverse ale radioterapiei se monitorizeaza anual.

    Complicaţiile radioterapiei: insuficientă hipofizară, nevrită optică, complicaţii cerebrovasculare, creșterea riscului de apariție a unor tumori secundare.

     

    PROTOCOL DE TRATAMENT

     

    Indicatii:

     

     

  1. Criterii de eficacitate terapeutică:

     

    A. Criterii de control terapeutic optim:

     

    • Simptomatologie controlată

     

    • GH bazal sub 2,5 ng/ml sau GH in TOTG sub 1ng/ml

     

    • IGF1 normal pentru varsta si sex

     

    B. Criterii pentru raspuns partial (incomplet)

     

    • Simptomatologie controlată

     

    • GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar redus cu peste 50% fată de cel înregistrat

     

    înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore

     

    • IGF1crescut, dar redus cu ≥50% din valoarea initiala

     

  2. Criterii de ineficientă terapeutică:

     

  1. Pacientii cu acromegalie în evoluţie, operati/ neoperati dar cu contraindicatie pentru interventia chirurgicala, iradiați sau neiradiati, care au primit tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus) +/- Cabergolina si nu au indeplinit criteriile de eficienta a tratamentului cu analogi de somatostatina (conform aceluiasi protocol).

     

  2. Pacientii cu acromegalie in evolutie, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină.

     

    VIII. DOZE PEGVISOMANT

     

    Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg Pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, 20 mg Pegvisomant reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi.

     

    Ajustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de IGF-I. Concentraţia serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5-10 mg/zi, (sau scaderea dozei) pentru a aduce si menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta si sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim.

     

    Doza maximă trebuie să nu depăşească 30 mg/zi/ administrare.

     

    In cazul in care doza maxima de Pergvisomant (30 mg/zi) nu reuseste sa normalizeze nivelul IGF1 se indica asocierea cu Cabergolina in doza de 2-4 mg/sapt.

    IX. Criteriile de eficacitate terapeutica a Pegvisomantului

     

    Pacienţii vor fi îndrumaţi către o clinica universitara, unde se vor efectua:

     

    A. La interval de 4-8 saptamani, in primele 6 luni:

     

  3. Determinari de IGF-I pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar ajustările necesare vor fi făcute prin creşterea dozei de Pegvisomant cu 5- 10 mg/zi in paliere lunare, pentru a reduce și menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta si sexul pacientului, corespunzător unui răspuns terapeutic optim.
  4. Determinari ale transaminazelor (AST, ALT), creșterea lor fiind criteriu de excludere din tratament.

     

    B. La fiecare 6 luni :

     

  5. Imagistica – rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizara, pentru supravegherea volumului tumoral in primul an de tratament, apoi anual;

     

    . b) IGF1 (insulin-like growth factor 1) – criteriu de eficienta

     

    . c) Examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru supravegherea complicaţiilor neurooftalmice, fund de ochi

  6. Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinina, fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice.

     

    C. Anual, in plus fata de investigatiile de la punctul B:

     

  7. Analize hormonale pentru pentru depistarea insuficientei hipofizare: LH si FSH seric, cortizol, TSH si T4 liber, testosteron / estradiol la pacientii iradiati.
  8. Consult cardiologic clinic, EKG, optional echocardiografie pentru complicaţiile de cardiomiopatie

     

    D. Dupa 5 ani de tratament fara intrerupere, in cazul pacientilor cu control terapeutic optim, medicatia cu Pegvisomant va fi intrerupta timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenta bolii active.

     

    E. daca nu se obtine controlul optim al acromegaliei sub tratament cu Pegvisomant

     

    (administrat in monoterapie sau terapie asociata cu analogi de somatostatina și

     

    Cabergolina), se poate opta pentru :

     

    – terapie cu Pasireotide LAR in doza de 40mg la fiecare 4 saptamani, cu posibilitatea de escaladare a dozei pana la 60mg/ 4 saptamani in cazul controlului sub-optimal (in cazul in care analogul de somatostatina de generatia a II-a nu a fost utilizat anterior).

     

    SI/ SAU

     

    – reinterventie chirurgicala

     

    SI/ SAU

     

    – iradiere hipofizara

     

    X. Criteriile de excludere din programul terapeutic cu Pegvisomant

     

  9. Cresterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel initial+/- aparitia complicatiilor oftalmologice/neurologice
  10. Cresterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maxima a normalului

     

  11. Lipsa de complianta a pacientului/ personalului medical la monitorizarea tratamentului.

    XI. PRESCRIPTORI: Tratamentul este iniţiat de către medicii endocrinologi şi poate fi
    continuat de medicii de familie, pe bază de scrisoare medicală.