PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM**, ABATACEPTUM**, TOCILIZUMABUM**, GOLIMUMABUM**

DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM**, ABATACEPTUM**, TOCILIZUMABUM**, GOLIMUMABUM**

 

Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecțiuni caracterizate prin durere, tumefiere și limitarea mobilității articulațiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creșterii, deformări articulare, complicații oculare și dizabilitate permanentă. O proporție însemnată a copiilor cu AIJ dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalența AIJ este de 0,1 la 1000 copii.

Obiectivele terapiei: controlul inflamației, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcțional și ameliorarea calității vieții.

 

I. Criterii de includere a pacienților cu artrită idiopatică juvenilă în
tratamentul cu blocanți de TNFα (etanercept, adalimumab, golimumab), abatacept, tocilizumab:

  1. este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii (1-5):
  2. Vârsta și greutate:

     

    1.1. pacienți cu vârstă între 2-18 ani pentru etanercept, adalimumab și tocilizumab;

    1.2. pacienți cu vârstă între 6-18 ani pentru abatacept;

    1.3. pacienți cu greutate de cel puțin 40 kg pentru golimumab.

     

  3. Prezenta uneia dintre formele active de boală Se definește ca artrită activă:
  4. tumefierea sau, dacă tumefierea nu este prezentă, limitarea mișcării însoțită de durere pasivă (sensibilitate la palpare) și/sau activă (durere la mobilizare).

    Următoarele forme de AIJ pot beneficia de terapie biologică:

    2.1. AIJ cu cel puţin 3 articulaţii cu mobilitate diminuată şi durere la
    mişcare, sensibilitate la presiune sau ambele, iar în cazul asocierii cu uveită indiferent de numărul de articulaţii, dacă boala nu a fost controlată cu remisive sintetice convenţionale.

    2.2. AIJ poliarticulară (inclusiv forma oligoarticulară extinsă) care afectează 5 sau mai multe articulații.

    2.3. Artrita asociată cu entezita: prezența artritei și a entezitei respectiv artrita sau entezita însoțite de cel puțin două dintre următoarele:

  5. artrita la băiat cu vârsta peste 6 ani;
  6. sensibilitate a articulațiilor sacroiliace și/sau dureri lombo-sacrale de tip inflamator şi imagistică sugestivă (IRM)
  7. antigenul HLA-B27 prezent
  8. uveita anterioară acută (simptomatică)
  9. antecedente heredo-colaterale (spondilită anchilozantă, artrită cu entezită, sacroiliită, boala inflamatoare intestinală, sindrom Reiter, uveita anterioară acută) la o rudă de gradul întâi.

    La pacienții din categoria 2.3. se vor exclude AIJ sistemică sau artrita psoriazică. 2.4. Artrita psoriazică: artrită și psoriazis sau artrită și cel puțin două dintre

    următoarele: dactilită, unghii „înțepate”, onicoliză, psoriazis la o rudă de gradul întâi.

     

    2.5. AIJ sistemică definita prin: artrită la una sau mai multe articulații însoțită sau precedată de febră timp de minimum 2 săptămâni și însoțită de una sau mai multe dintre următoarele manifestări sistemice:

     

  10. erupție eritematoasă fugace;
  11. adenomegalii multiple;
  12. hepatomegalie și/sau splenomegalie;
  13. serozită (pericardită, pleurită și/sau peritonită).

    În categoria 2.5. se vor include și cazurile cu febră și cel puțin 2 manifestări sistemice persistente și care (deși au prezentat artrită în istoricul bolii) nu prezintă artrită activă la momentul ultimei evaluări.

     

  14. Pacientul se afla intr-una dintre următoarele situatii:

     

    3.1 Prezența manifestărilor de mai sus (punctul 2) în ciuda tratamentului cu:

  15. metotrexat în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10-15 mg/mp/săptămână fără a depăși doza de 20 mg/săptămână (doza adultului) timp de minim 3 luni – sau
  16. sulfasalazină în doză de 50 mg/kg/zi timp de minim 3 luni – sau

    3.2. Pacientul a prezentat reacții adverse inacceptabile la metotrexat sau sulfasalazină.

    3.3. Boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul la reacții adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednison).

     

  17. Pentru formele sistemice și poliarticulare, reactanți de fază acută: VSH >

     

    20 mm/h sau PCR ≥ 3 x valoarea normală (determinate cantitativ; nu se admit determinări calitative sau semicantitative)

     

  18. Absența contraindicațiilor recunoscute ale terapiilor biologice:

     

  19. infecții active concomitente;
  20. malignitate prezentă sau în antecedente, cu excepția cazurilor în care tratamentul biologic este avizat de medicul oncolog;
  21. primele 4 săptămâni după vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (contraindicație temporară);

     

  22. confirmarea absentei infecției TB și cu virusurile hepatitice B și C. Screeningul necesar înainte de orice inițiere a terapiei biologice cuprinde: a. Tuberculoza

     

    Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ de a dezvolta o

    reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile riscului epidemiologic mare al acestei populații. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară (după caz) și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial).

    Pentru detalii legate de definirea pacienților cu risc crescut și a conduitei de urmat, precum și a situațiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza

     

    recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Româna de Reumatologie.

     

    b. Hepatitele virale

     

    Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B si C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminaze înainte de inițierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.

    Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AIJ poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B si C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de 1 an.

    Pentru detalii legate de managementul infecției cu virusuri hepatitice la pacienții cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie si protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătății și Casa Națională de Asigurări de Sănătate.

     

    II. Schema terapeutică cu agenți biologici

     

    De regulă, orice terapie biologică se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convențional (metotrexat sau sulfasalazină). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convențional, următoarele terapii biologice pot fi folosite, în situații speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: abatacept, adalimumab, etanercept, tocilizumab.

    Alegerea terapiei biologice se va face ținând seama de forma de boală, particularitățile pacientului și criteriile de excludere și contraindicațiile fiecărui produs în parte.

     

    a) Tratamentul cu adalimumab în asociere cu metotrexat este indicat:

  23. în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma poliarticulară, la pacienți cu vârsta de 2 ani și peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) a fost inadecvat. Doza de adalimumab recomandată pentru pacienții cu vârsta între 2-12 ani este de 24 mg/m2 suprafață corporală astfel: pentru pacienții cu vârsta între 2-4 ani până la maximum 20 mg adalimumab și pentru pacienții cu vârsta între 4-12 ani până la maximum 40 mg adalimumab administrate injectabil subcutanat la două săptămâni. La pacienții cu vârsta de 13 ani și peste se administrează o doză de 40 mg la două săptămâni fără să se țină cont de suprafața corporală.

     

  24. în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienți cu vârsta de 6 ani și peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional (DMARDs) timp de minim 3 luni sau care au contraindicaţie majoră la acest tratament. Doza de adalimumab

     

    recomandată este de 24 mg/mp suprafață corporală până la o doză de maximum 40 mg administrat o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.

    În formele de artrita asociata entezitei si cu prezenta sacroiliitei active evidențiată IRM, la pacienții nonresponderi la DMARD convențional sintetic timp de 3 luni (MTX sau SSZ), adalimumab se poate administra în monoterapie.

     

    b) Tratamentul cu etanercept în asociere cu metotrexat se începe la:

  25. pacienții diagnosticați cu AIJ poliarticulara cu factor reumatoid pozitiv sau negativ și oligoartrite extinse la copii și adolescenți cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni;
  26. tratamentul artritei psoriazice la adolescenți începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARD convențional sintetic
  27. tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenți începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARD convențional sintetic.

     

    Utilizarea etanercept la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată.

    Doza de etanercept recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maximum de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecție subcutanată, cu un interval de 3-4 zile între doze, sau 0,8 mg/kg (până la un maximum de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienții care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni.

    Etanercept se poate administra în regim de monoterapie in formele de artrită asociată cu entezită cu prezența sacroiliitei evidențiată IRM.

     

  28. Tratamentul cu abatacept
    în asociere cu metotrexat este indicat la pacienții
    cu AIJ poliarticulară cu FR pozitiv sau FR negativ care nu au răspuns la cel puțin
    un blocant TNF. Doza, la pacienții cu greutate corporală mai mică de 75 kg, este de 10
    mg/kg, calculată pe baza greutății corporale a pacientului la fiecare administrare. La copiii și adolescenții cu greutate corporală de 75 kg sau mai mare, abatacept se va administra respectând schema terapeutică cu dozele recomandate pentru adulți, fără a se depăși o doză maximă de 1000 mg. Abatacept se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. După administrarea inițială, abatacept trebuie administrat la 2 și la 4 săptămâni după prima perfuzie și la interval de 4 săptămâni după aceea.
  29. Tratamentul cu tocilizumab
    este indicat în asociere cu metotrexat la pacienții
    cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică care au avut un răspuns inadecvat la tratamentele anterioare cu AINS și corticosteroizi sistemici, precum și în asociere cu metotrexat, la pacienții cu vârsta de peste 2 ani cu artrită idiopatică juvenilă
    poliarticulară (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) și oligo-articulară extinsă care
    au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu metotrexat.

     

    Pentru pacienții cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, doza de tocilizumab este de 8 mg/kgc administrat în pev o dată la 2 săptămâni, iar pentru pacienții cu greutate mai mică de 30 kg, doza este 12 mg/kgc administrat în pev o dată la 2 săptămâni. Doza se calculează la fiecare administrare și se ajustează în funcție de greutatea corporală.

    Pentru pacienții cu artrită idiopatică juvenilă forma poliarticulară cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, doza de tocilizumab este de 8 mg/kgc administrat în pev o

     

    dată la 4 săptămâni, iar pentru pacienții cu greutate mai mică de 30 kg, doza este 10 mg/kgc administrat în pev o dată la 4 săptămâni. Doza se calculează la fiecare administrare și se ajustează în funcție de greutatea corporală.

     

  30. Tratamentul cu golimumab
    se indică în asociere cu metotrexat la pacienții cu
    formă poli-articulară de AIJ care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX. Golimumab 50 mg se administrează sub formă de injecție subcutanată o dată pe lună, la aceeaşi dată în fiecare lună, pentru copii cu o greutate corporală de cel puțin

     

    40 kg.

     

    III. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu agenți biologici

     

    Pe baza evoluției scorurilor din sistemul ACR: număr total de articulații afectate, scara vizuală analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), VSH și CRP cantitativ.

  31. Definirea ameliorării:
  32. ≥ 30% reducere a scorului în cel puțin 3 din cele 5 criterii și (eventual);
  33. ≥ 30% creștere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii.

    2. Definirea agravării (puseului):

  34. ≥ 30% creștere a scorului în cel puțin 3 din cele 5 criterii și (eventual);
  35. ≥ 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii sau
  36. cel puțin 2 articulații rămase active.

    La pacienții nonresponderi la unul dintre agenții biologici sau care au dezvoltat o reacție adversă care să impună oprirea tratamentului, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune schimbarea tratamentului cu un alt agent biologic in conformitate cu recomandările capitolului II al prezentului protocol.

    Ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienții aflați în remisiune persistentă la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), sa se ia in considerare, de comun acord cu părinţii sau tutorele legal, reducerea treptata a administrării tratamentului biologic, în condițiile menținerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenționale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluția pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema inițială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul/părintele/tutorele legal și semnarea unui consimțământ informat.

     

    IV. Criterii de excludere din tratamentul cu agenți biologici a pacienților:

    Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu terapii biologice sau

    contraindicații pentru acestea:

     

    1. criterii valabile pentru toate medicamentele biologice:

    1.1. pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant;

    1.2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienții cu infecții active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog;

     

    1.3. antecedente de hipersensibilitate la substanțele active, la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit;

    1.4. sarcina/alăptarea; la pacienții de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepției împreună cu medicul curant și medicul de obstetrică-ginecologie;

    1.5. pacienți cu stări de imunodeficiență severă;

    1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

    1.7. afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic;

    1.8. orice contraindicații recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs;

    1.9. lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament;

    1.10. pierderea calității de asigurat;

    1.11. în cazul non-aderenței majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia si oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.

    2. criterii particulare:

    2.1. pentru agenții anti-TNFα: pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

    2.2. pentru agenții anti-TNFα: pacienți cu lupus sau sindroame lupus – like

     

  37. Precauții

     

    1. Vaccinări.

    1.1. Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului biologic

    sau în primele 3 luni de la întreruperea sa.

    1.2. Înaintea inițierii tratamentului biologic, bolnavii vor fi complet vaccinaț i în prealabil, în acord cu schemele de vaccinare din programele naționale. In plus se vor efectua vaccinările antipneumococică, anti-hepatita A si anti-varicela. Vaccinurile vii atenuate (antivaricelic, respectiv antirujeolic) se vor administra cu minim 4 săptămâni anterior inițierii terapiei biologice.

    1.3. Înaintea inițierii tratamentului biologic, părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric va face dovada (cu un document eliberat de medicul de familie) a vaccinării complete conform schemei de vaccinări obligatorii, precum si dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă și antihepatită A sau dovada ca pacientul pediatric a prezentat aceste boli. La cazurile cu boala activa la care medicul curant considera ca terapia biologica nu poate fi temporizata timp de 6 luni, pentru vaccinul anti-hepatita A se poate accepta 1 doza unica de vaccin anterior inițierii acestei terapii. Pentru varicela si hepatita A dovada vaccinării poate fi înlocuită de dovada serologică a imunizării (anticorpi anti-varicela de tip IgG , respectiv anticorpi anti-HAV de tip IgG).

    1.4. În concordanță cu recomandările EULAR, se consideră având doze mari următoarele medicamente cortizonice și imunosupresoare următoarele:

  38. pulse-terapie cu metil-prednisolon
  39. corticoterapia in doze > 2 mg/kg/zi sau > 20 mg/zi mai mult de 14 zile
  40. MTX > 15 mg/mp/sapt (0,6 mg/kg/sapt)
  41. sulfasalazina > 40 mg/kg/zi (peste 2 g/zi)
  42. ciclosporina > 2,5 mg/kg/zi
  43. azatioprina > 1-3 mg/kg/zi

     

    – ciclofosfamida > 0,5 -2 mg/kg/zi

    În cazul în care, la momentul solicitării terapiei biologice, pacienții se află deja în tratament cu doze mari de medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) și doze mari de glucocorticoizi și nu au efectuat vaccinarea completă pentru rujeolă și/sau varicelă, medicul curant are la dispoziție scăderea dozelor de imunosupresoare sub cele menționate anterior timp de minim 2-3 săptămâni și efectuarea vaccinărilor restante după acest interval.

    1.5. În situația în care schema de vaccinare obligatorie este incompletă și/sau nu se poate face dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă și antihepatită A, medicul curant are obligația de a aduce la cunoștința părintelui sau tutorelui legal al pacientul pediatric riscurile legate de terapia biologică la un pacient cu schemă incompletă de vaccinare. Părintele sau tutorele legal își va asuma în scris aceste riscuri.

    2. Nu se vor administra concomitent două medicamente biologice.

     

    VI. Medici curanți si medici prescriptori

     

    Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu HG nr. 720/2008, completează dosarul pacientului care conține date despre:

    – diagnosticul cert de artrită idiopatică juvenilă după criteriile ACR confirmat într-un centru universitar;

  44. istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare – preparate, doze, evoluție sub tratament, data inițierii și data opririi tratamentului);
  45. starea clinică (număr de articulații dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcționale)

    Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fișă, aceasta fiind semnată și datată de către părinte sau tutorele legal.

  46. nivelul reactanților de fază acută a inflamației (VSH, CRP cantitativ)
  47. rezultatele testării QuantiFERON TB Gold Test (teste imunologice de tip IGRA ≥ interferon gamma release assay) sau a testării cutanate la tuberculină (TCT).
  48. rezultatele markerilor serologici pentru infecțiile cu virusuri hepatitice B si C
  49. recomandarea tratamentului cu agenți biologici (justificare pentru inițiere, continuare sau switch);
  50. avizul medicului pneumolog în cazul în care determinarea QuantiFERON TB sau a TCT este pozitivă.
  51. avizul medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie in cazul in care este pozitiv cel puțin un marker a infecției cu virusuri hepatitice.

    Medicul curant are obligația să discute cu părintele sau tutorele legal al pacientul pediatric starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații și necesitatea administrării corecte a tratamentului biologic, inclusiv asocierea tratamentului biologic cu DMARDs. Medicul curant care întocmește dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informațiilor medicale incluse, documentele sursă ale pacientului și a le pune la dispoziția Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate. Medicul va asigura permanent caracterul confidențial al informației despre pacient. Medicul curant va solicita părintelui sau tutorelui legal să semneze o declarație de consimțământ privind tratamentul aplicat și prelucrarea datelor sale medicale în scopuri științifice și medicale.

     

    Declarația de consimțământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică, agentul biologic sau medicul curant. În restul situațiilor declarația de consimțământ se întocmește o singură dată.

    Pentru inițierea terapiei biologice sau pentru switch se impune certificarea diagnosticului, a gradului de activitate al bolii și a necesității instituirii/modificării tratamentului biologic de către un medic specialist pediatru cu atestat de studii complementare în reumatologie pediatrică dintr-un centru universitar (București, Oradea, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța).

    Prescripția poate fi efectuata de către medicul de specialitate pediatrie sau reumatologie care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate.