PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE

PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE

 

Clasificare OMS a tumorilor neuroendocrine gastroenteropancreatice

(2010) (Bosman FT, Cameiro F, Hruban RH, Thelse ND. WHO Classification of

 

Tumours of the Digestive System, 2010), recunoaşte următoarele categorii de TNE:

  1. Tumori neuroendocrine, NET G1 (Ki 67 < 2%)
  2. Tumori neuroendocrine, NET G2 (Ki 67 3 – 20%)

     

  3. Carcinoame neuroendocrine, NEC (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 > 20%)

     

  4. Carcinoame mixte adeno-neuroendocrine, MANEC
  5. Leziuni hiperplazice şi preneoplazice – leziuni „tumor-like”

     

    Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de

    ENETS (Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449:395-401):

    |

    ____________________________________________________

    |

    |

    Grading propus pentru TNE

    |______|_____________________________________________| | Grad | Număr mitotic (10 HPF*)| Indicele Ki-67 (%) |

     

    |______|________________________|____________________|

    | G1 | < 2 | </= 2 | |______|________________________|____________________|

     

    | G2 | 2 – 20 | 3 – 20 | |______|________________________|____________________|

     

    | G3 | > 20 | > 20 | |______|________________________|____________________|

     

  6. HPF – high power field = 2mm2, cel puţin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze

     

    Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (ex interferon), chimioterapia, radioterapia ţintită pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarterială, distrucţia prin radiofrecvenţa, rezecţia chirurgicală), precum şi terapii biologice: inhibitorii de mTOR şi inhibitorii de receptori tirozin-kinazici.

     

    Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid şi cu efect recent dovedit în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID), în cazul TNE G1 şi G2, de ansă mijlocie, care au progresat. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate; există însă şi cazuri rezistente la tratament.

     

    I. CRITERII DE DIAGNOSTIC

     

  7. Examenul histopatologic cu imunohistochimie este mandatoriu

    Imunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A

    şi sinaptofizina. Enolaza specific neuronală (NSE) şi CD56 sunt adesea pozitivi în TNE-GEP, dar fără a fi specifici acestei entităţi tumorale. Obligatoriu pentru încadrarea diagnostică şi stabilirea grading-ului tumoral este indexul de proliferare Ki-67.

     

    În cazuri selecţionate coloraţii specifice pentru hormoni: serotonină, gastrină, insulină, glucagon, VIP, precum şi imunohistochimia pentru receptorii de somatostatin.

     

    2. Imagistica

    Metodele imagistice tradiţionale pot evidenţia o tumoră primară sau metastatică, fără a putea preciza însă natura neuroendocrină: radiografia toracică, ecografia abdominală, endoscopia digestivă, superioară sau inferioară, scintigrafia osoasă cu techneţiu (dacă există simptomatologie specifică). Metodele imagistice pentru determinarea extinderii bolii sunt: TC torace, abdomen şi pelvis, RMN, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrama osoasă.

     

    Metode cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatină

     

  8. Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi 11C-5HTP sau 68Galium. PET-CT cu 18FDG este utilă uneori în identificarea TNE slab diferenţiate, anaplazice.

     

    3. Criterii biochimice umorale

    Markerii umorali biochimici relevanţi: cromogranina A, care reprezintă un marker general de TNE. La tumorile G3 cromogranina A poate fi adesea normală, dar enolaza specific neuronală poate fi utilă ca marker general de TNE. Pentru tumorile carcinoide (de intestin subţire) se recomandă măsurarea 5-HIAA, serotoninei şi a cromograninei A.

    Markeri umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine: gastrină, insulină, glucagon, ACTH like, VIP, calcitonina, normetanefrine/metanefrine.

     

    4. Clinica

  9. Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată)
  10. Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom

    Cushing, acromegalie)

  11. Asimptomatic

     

    Diagnosticul pozitiv de TNE se stabileşte pe baza:

     

  12. Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, NSE şi indexul de proliferare KI-67 certifică diagnosticul de TNE şi permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie şi cu prognosticul bolii.

     

  13. Confirmare imagistică a tumorii primare şi/sau a metastazelor (diagnostic CT,

    RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori specifici.

     

  14. Niveluri crescute de cromogranina A şi/sau serotonină şi acid 5 hidroxiindol acetic (5-HIAA) cu semnificaţie clinică, susţin diagnosticul de TNE funcţională.

     

    Nivel crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici, în cazuri selecţionate.

     

    Atragem atenţia asupra posibilelor cauze de rezultate fals pozitive ale dozării de cromogranina A (medicamente: inhibitori de pompă protonică, antagonişti de receptori H2, insuficienţă renală, HTA arterială, insuficienţă cardiacă, ciroză hepatică, hepatită cronică, pancreatită, gastrită atrofică cronică, sd. de colon iritabil, artrită reumatoidă, BPOC, hipertiroidism, diferite adenocarcinoame etc.).

  15. Tumori neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice. Teste diagnostice specifice se aplică pentru insulinoame, gastrinoame, feocromocitoame, carcinoame medulare tiroidiene, cu evidenţierea hormonului produs în exces în sânge (prin imunodozări) sau în ţesutul tumoral (imunohistochimic).

     

    Metode terapeutice:

  16. Chirurgia radicală în boala locală/loco-regională sau citoreducţională în boala avansată/metastatică

     

  17. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablaţie prin radiofrecvenţă (RFA), radioterapie internă selectivă (SIRT)

     

  18. Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid), ca terapie de primă linie în TNE G1 şi G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, funcţionale sau nefuncţionale. TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ), la care la un bilanţ imagistic de urmărire se constată creşterea tumorii, apariţia recidivei locoregionale sau a metastazelor.

     

    Nu există încă nici o indicaţie de folosire a analogilor de somatostatină cu scop adjuvant în TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012).

     

  19. Chimioterapia sistemică
  20. Radioterapia externă pentru metastazele osoase şi cerebrale.

     

  21. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-octreotid, Ytriu90-DOTATOC şi Luteţiu177-DOTA-octreotat

     

  22. Tratament medical imunologic cu Interferon

     

    Protocol de tratament

     

    I. Principii

     

  23. Rezecţia chirurgicală radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor este indicaţia primară, utilă în orice moment al evoluţiei bolii.

     

  24. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferenţiate, anaplazice, dar şi pentru TNE pancreatice G1, G2 metastazate.

     

    Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatină devin terapie adjuvantă.

     

  25. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică şi nivelul seric de hormoni. Studiul PROMID a arătat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg la 4 săptămâni în TNE G1 şi G2, de ansă mijlocie care au progresat.

     

  26. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referinţă.

     

  27. Tratamentul medical imunologic cu Interferon.

     

  28. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină G1/G2, cu

     

    imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, +/- NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67, funcţională sau nefuncţională, cu tumora prezentă sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator.

     

    Prezenţa elementelor clinice de sindrom carcinoid şi unul dintre markerii serici crescuţi (cromogranina A +/- serotonina serică sau 5-HIAA urinar).

     

    Tumoră neuroendocrină slab diferenţiată, TNE G3, cu condiţia să fie însoţită de elemente clinice de sindrom carcinoid şi confirmate de un marker seric cu nivel crescut.

     

    Tumorile neuroendocrine diferenţiate, funcţionale, cu secreţii hormonale specifice (gastrina, insulina, catecolamine, ACTH like, calcitonina) care pe lângă tratamentul specific acestor tumori (în funcţie de hormonul secretat şi imunohistochimia specifică), vor necesita şi o corecţie a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonina serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatin demonstraţi în masă tumorală.

     

    III. Criterii de urmărire terapeutică

     

  29. simptomatologie clinică de sindrom carcinoid

     

  30. markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA
  31. evaluarea volumului tumoral

    Prima evaluare se efectuează după 3 luni de tratament, apoi la 6 luni de tratament. Orice mărire a dozei de tratament (în limitele permise de protocol) necesită reevaluare la 3 luni.

     

    Rezultatele evaluării:

     

  32. ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice
  33. scăderea concentraţiilor plasmatice ale markerilor hormonali
  34. stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic

    justifică menţinerea aceleiaşi doze. În caz contrar se recomandă creşterea dozei, în limitele prevăzute de protocol.

     

    IV. Posologie

  35. Octreotid (forme cu eliberare prelungită-LAR) 20 sau 30 mg i.m. la fiecare

     

    4 săptămâni (28 de zile), cu posibilitatea creşterii dozei până la maxim 60 mg/lună.

  36. Doza iniţială este 20 mg, i.m. la fiecare 4 săptămâni.
  37. Pentru efectul anti-proliferativ doza iniţială recomandată este de 30 mg la fiecare 4 săpt.

     

    Lanreotid

     

    Lanreotid PR – 30 mg i.m. la 14 zile, cu posibilitatea creşterii dozei la maxim

     

    30 mg i.m. la 7 zile

    Doza iniţială este de 30 mg Lanreotid PR, i.m. la fiecare 14 zile. În condiţiile unui răspuns nesatisfăcător la evaluarea de 3 luni post-terapie, se poate trece la administrarea de Lanreotid Autogel 120 mg la 28 de zile.

     

    Lanreotid Autogel 120 mg – soluţie injectabilă subcutan profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conţine acetat de lanreotidă, asigurând injectarea s.c. a 120 mg lanreotidă. Doza iniţială recomandată este de 60 – 120 mg s.c. lanreotidă administrată la interval 28 de zile.

    Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecţii test de analogi de somatostatină cu acţiune scurtă (Octreotid 100 µg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţă.

    Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid PR 30 mg i.m. la fiecare 14 zile sau Octreotid LAR 20 mg, i.m. odată pe lună. Doza maximă de Octreotid LAR este de 60 mg/lună, iar de Lanreotid autogel 120 mg/lună.

     

    Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform

     

    ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

     

    V. Monitorizarea tratamentului

    Se face într-o clinică universitară de către medicul curant endocrinolog sau oncolog sau gastroenterolog.

     

    Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Naţional de Tumori Endocrine de la Institutul Naţional de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătăţii, din momentul în care acesta va deveni funcţional.

     

    Perioadele de timp la care se face monitorizarea:

  38. după trei luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată de medicul curant

     

  39. dacă se menţine controlul terapeutic, cel puţin satisfăcător, cu preparatul şi doza recomandată anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament

     

  40. dacă preparatul şi doza recomandată de medicul curant nu este eficientă la 3 luni, se poate recomanda creşterea dozei, dar nu peste doza maximă recomandată în protocol, cu reevaluare după alte 3 luni.

     

     

    VI. Criterii de întrerupere a terapiei

     

    progresia bolii, evidenţiată imagistic, dar în absenţa simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid

     

    apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor lipsa de complianţă la tratament şi monitorizare decesul pacientului

     

    VII. PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi şi/sau oncologi şi/sau
    gastroenterologi.