PROTOCOLUL TERAPEUTIC ÎN HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VIRUS VHB (LB01B)

PROTOCOLUL TERAPEUTIC ÎN HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VIRUS VHB (LB01B)

 

 

 

 

DIAGNOSTICUL, CRITERIILE DE ELIGIBILITATE, ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE ŞI URMĂRIREA ÎN CURSUL TERAPIEI ANTIVIRALE A PACIENŢILOR CU HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB

 

HEPATITA CRONICĂ CU VHB

 

1. HEPATITA CRONICĂ CU VHB – PACIENŢI NAIVI

 

1.1. Criterii de includere în tratament:

• biochimic:

  1. ALT peste valoarea normală
  2. virusologic:

     

  3. AgHBs pozitiv – la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări
  4. Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe
  5. IgG antiHVD negativ;
  6. ADN – VHB >/= 2000 UI/ml
  7. Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest, Fibroscan sau PBH, tuturor pacienţilor cu ALT normal şi viremie VHB > 2000 ui/ml, la iniţierea medicaţiei antivirale. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). În cazul în care se utilizează Fibroscan este necesară o valoare de cel puţin 7 KPa.
  8. Evaluarea histologică, virusologică şi biochimică nu va avea o vechime mai mare de 6 luni.

     

    1.2. Opţiuni terapeutice la pacientul naiv

     


     

  9. Entecavir
  10. Doza recomandată: 0,5 mg/zi
  11. Durata terapiei: – până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie

     

  12. Observaţii

    La pacientul cu insuficienţă renală doza de entecavir trebuie adaptată în funcţie de clearence-ul la creatinină (tabel 1)

     

  13. Tenofovir

     

  14. Doza recomandată: 245 mg/zi
  15. Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie

     

  16. Observaţii
  17. În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de patru săptămâni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de trei luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.

     

  18. Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir.

     

  19. Adefovir

     

  20. Doza recomandată: 10 mg/zi
  21. Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie

     

  22. Observaţii:
  23. În cazul schemelor terapeutice conţinând adefovir se recomandă calcularea clearance-ului la creatinină înaintea iniţierii terapiei, la toţi pacienţii. La pacienţii cu funcţie renală normală, se monitorizează creatinina şi fosfatul seric la fiecare 3 luni în primul an de tratament şi la 6 luni ulterior. Experienţa clinică la pacienţii în vârstă de peste 65 de ani este limitată

     

  24. pentru pacienţii cu insuficienţă renală nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de adefovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra adefovir în funcţie de clearence-ul la creatinină după cum este prezentat în tabelul 1

     

  25. Lamivudina
  26. Doza recomandată: 100 mg/zi
  27. Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie

     

  28. Observaţii:
  29. Se va administra doar pacienţilor naivi, peste 65 de ani, la care există risc de evoluţie către ciroză

     

     

     

    Tabel 1 – Adaptarea dozelor de analogi nucleozidici/nucleotidici (ANN) în funcţie de clearence-ul la

    creatinină

             

    |

    ______________________________________________________________________________

    |

    Clearence-ul

    |

    Entecavir*

    |

    Adefovir | Tenofovir

    |

    creatininei

    |_______________________________|

    |

    |

    |

    (ml/min)

    | Pacienţi naivi| Pacienţi cu

    |

    |

    |

    |

     

    | la ANN

    | rezistenţă la |

    |

    |

    |

     

    |

    | lamivudină

    |

    |

    |

     

    |

    |

     

    | sau ciroză

    |

     

    |

     

    |

    |________________|_______________|_______________|______________|______________|

    | > 50

    |

    0,5 mg/zi

    | 1 mg/zi

    |

    10 mg/zi

    |

    245 mg/zi

    |

    |________________|_______________|_______________|______________|______________|

    |

    30 – 49

    |

    0,25 mg/zi sau|

    0,5 mg/zi

    |

    10 mg la 48 h|

    245 mg la

    |

    |

     

    |

    0,5 mg la 48 h|

     

    |

    |

    48 h

    |

    |________________|_______________|_______________|______________|______________|

    |

    10 – 29

    |

    0,15 mg/zi sau|

    0,3

    mg/zi

    sau |

    10 mg la 72 h|

    245 mg la

    |

    |

     

    |

    0,5 mg la 72 h|

    0,5

    mg la

    48 h|

    |

    72 – 96 h

    |

    |________________|_______________|_______________|______________|______________|

    | < 10 mg

    | 0,05 mg/zi sau| 0,1

    mg/zi

    sau | Nu se

    | Nu se

    |

    |

    |

    0,5 mg la 5 – |

    0,5

    mg la

    72 h| recomandă

    | recomandă

    |

    |

    |

    7 zile

    |

       

    |

    |

    |

    |________________|_______________|_______________|______________|______________|

    | pacienţi

    |

    0,05 mg/zi sau| 0,1

    mg/zi

    sau | 10 mg la 7

    | 245 mg la 7

    |

    | hemodializaţi**|

    0,5 mg la 5 – |

    0,5

    mg la

    72 h| zile

    | zile

    |

    |

    |

    7 zile

    |

       

    |

    |

    |

    |________________|_______________|_______________|______________|______________|

     

  30. la doză < 0,5 mg de entecavir se recomandă soluţie orală. Dacă soluţia orală nu este disponibilă se vor administra comprimate cu spaţierea dozelor

     

    ** în zilele cu hemodializă entecavirul se va administra după şedinţa de hemodializă

     

  31. Interferon pegylat α-2a*2
  32. Doza recomandată: 180 mcg/săpt
  33. Durata terapiei: 48 de săptămâni

    ————

    *2 – ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon

     

    1.3. Decizia terapeutică iniţială – algoritm (fig. 1)

     

    Fig. 1 – Algoritm de tratament în hepatita cronică VHB – decizia terapeutică iniţială

     

     

    _______________

       

    | AgHBs pozitiv |

               
       

    |_______________|

               
         

    ||

                 

    ________________\/__________________

         

    | Repetă AgHBs după 6 luni pentru a |

         

    | demonstra că infecţia este cronică |

         

    |____________________________________|

         
         

    ||

                 
       

    _______\/________

               
       

    | Viremie VHB +/- |

             
       

    |_________________|

             

    ________________________________________

         

    ||

               

    ||

         

    __________\/________________

    _______________\/_____________

       

    | Viremie VHB sub 2000 ui/l -|

    | Viremie VHB peste 2000 ui/l -|

     

    | indiferent de statusul HBe |

    | indiferent de statusul HBe

    |

     

    |____________________________|

    |______________________________|

     

    ||

             

    ||

         

    __________\/____________

    |

     

    _______________\/________

       

    | • Monitorizare TGP la

    ||

           

    ||

       

    | 3 – 6 luni

    |

    _____\/______

         

    _______\/_________

     

    | • Monitorizare viremie | | ALT valoare |

       

    | ALT peste

    |

     

    | la 6 luni iniţial,

    | | normală

    |

       

    | valoarea normală |

     

    | ulterior dacă aceasta

    | |_____________|

       

    |__________________|

     

    | se menţine sub 2000 ui,|

    ||

    ||

           

    ||

       

    | se va efectua anual

    |

    || ______\/__________

    ________\/________________

     

    | • Dacă se observă o

    |

    || | PBH/fibro-

       

    | | Investigarea histologică |

    | creştere a valorii

    |

    || | actitest/Fibromax| | nu este obligatorie însă |

    | transaminazelor se va

    |

    || | cu > A1 sau F1*

    | | este utilă pentru

    |

    | efectua şi viremie

    |

    || | Fibroscan >/=

     

    | | monitorizarea ulterioară |

    |________________________|

    || | 7 KPa

         

    | | a evoluţiei

     

    |

    /\

     

    || |__________________| |__________________________|

    ___||________\/___________

    |

     

    ||

    ||

         

    | PBH/FIBROMAX cu A0F0,

    |

    __\/____\/__

       

    | Fibroscan <

    7 KPa,

    nu se

    |

    TRATEAZĂ

    |

       

    | tratează

    indiferent de

    |

    |____________|

       

    | valoarea viremiei

     

    |

               

     

    |__________________________|

     

    1.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir, tenofovir sau lamivudină

    În tabelul 2 sunt prezentate tipurile de răspuns la tratamentul cu analogi nucleozidici/nucleotidici

     

    Tabel 2 – Tipuri de răspuns în timpul terapiei cu analogi nucleozidici/nucleotidici

     

    |

    ______________________________________________________________________________

    |

    Tip de răspuns

    |

    Definiţie

     

    |____________________|_________________________________________________________|

    |

    Lipsa de răspuns

    | Lipsa scăderii cu cel puţin 1

    log10 după 12

    spt de

    |

    |

     

    | terapie a viremiei

     

    log10 după 24

    spt de

    |

    |

     

    | Lipsa scăderii cu cel puţin 2

    |

    |

     

    | terapie a viremiei

         

    |

     

    |____________________|_________________________________________________________| | Răspuns virusologic| Viremie nedetectabilă după 48 spt de terapie |

    |____________________|_________________________________________________________|

    |

    Răspuns parţial

    | Scăderea cu mai mult de 2 log a viremiei VHB fără

    |

    |

     

    | obţinerea nedetectabilităţii la 24 de săptămâni de

    |

    |

     

    | terapie

    |

    |

     

    |_________________________________________________________|

    |

     

    | – pentru pacienţii care primesc antiviralele cu bariera |

    |

     

    | genetică joasă (Lamivudina) şi care au viremie

    |

    |

     

    | detectabilă la 48 spt se impune schimbarea terapiei

    |

    |

     

    | antivirale

    |

    |

     

    | – rezistenţa la lamivudină – ideal a se administra

    |

    |

     

    | tenofovir. Dacă tenofovir este indisponibil, atunci se

    |

    |

     

    | va asocia adefovir, păstrându-se lamivudina

    |

    |

     

    |_________________________________________________________|

    |

     

    | – pentru pacienţii care primesc antivirale cu barieră

    |

    |

     

    | genetică înaltă (Adefovir, Tenofovir, Entecavir) şi care|

    |

     

    | au viremie detectabilă la 48 de spt însă dinamica

    |

    |

     

    | viremiilor arată o scădere evidentă a valorilor

    |

    |

     

    | acestora, se poate continua schema terapeutică. Se

    |

    |

     

    | consideră că o viremie de sub 1000 ui/ml este o viremie |

    |

     

    | acceptabilă pentru continuarea terapiei. Dacă după 6

    |

    |

     

    | luni se constată că viremia are tendinţa la creştere,

    |

     

    |

    | este necesară înlocuirea schemei antivirale. Va fi

    |

    |

    | considerată eşec terapeutic doar situaţia în care

    |

    |

    | viremia înregistrează o valoare sub 1000 ui/ml însă a

    |

    |

    | scăzut cu mai puţin de 2 log10 faţă de valoarea

    |

    |

    | anterioară terapiei.

    |

    |

    | – rezistenţa la adevofir – ideal a se înlocui cu

    |

    |

    | tenofovir + adăugarea unui al doilea medicament la care |

    |

    | nu e descrisă rezistenţa încrucişată (lamivudina,

    |

    |

    | entecavir)

    |

    |

    | – rezistenţa la entecavir – se va adăuga tenofovir

    |

    |

    | – rezistenţa la tenofovir – deşi nu a fost semnalată

    |

    |

    | până în prezent, se recomandă asocierea unui al doilea

    |

    |

    | antiviral la care nu e descrisă rezistenţa încrucişată

    |

    |

    | (lamivudină, entecavir)

    |

    |____________________|_________________________________________________________|

    |

    Breakthrough

    | creşterea cu mai mult de 1 log10 a viremiei HBV faţă de |

    |

    virusologic

    | nadir

    |

    |____________________|_________________________________________________________|

     

     

     

  34. Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea:

    – ALT

     

    – ADN-VHB. Dacă acesta nu a scăzut cu mai mult de 2 log10, se consideră rezistenţă primară şi se opreşte

    tratamentul.

  35. Evaluarea ulterioară a pacienţilor se va face din punct de vedere virusologic astfel: – La 6 luni interval până la obţinerea unei viremii nedetectabilă

     

    – Anual pentru pacienţii care au ajuns la viremie nedetectabilă Această evaluare va cuprinde

     

    – ALT;

     

    – AgHBs/ACHBs; AgHBe/ACHBe pentru în cazul pacienţilor cu AgHBe pozitiv.

    – ADN-VHB.

  36. În funcţie de răspunsul biochimic şi virusologic tratamentul se va opri sau se va putea continua până la seroconversia HBs

     

  37. Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei la o valoare mai mare de 1000 ui/ml sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic.

     

  38. Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice.
  39. Dispariţia AgHBs în absenţa apariţiei AC anti HBs va impune continuarea tratamentului până la apariţia AC anti HBs

     

  40. Apariţia Ac anti HBs impune continuarea pentru încă 6 luni a terapiei antivirale şi apoi, oprirea terapiei

     

    Monitorizarea terapiei antivirale cu analogi nucleozidici/nucleotidici – algoritm terapeutic (fig. 2)

     

    Figura 2 – Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/nucleotidici

     

    ______________________________

    | Schema iniţială de tratament |

     

    |______________________________|

    /    \

    ________________________v_______    ____v_______

    | Entecavir, adefovir, tenofovir |    | Lamivudină |

     

    |________________________________|    |____________|

    |    |

    ______v_________    ______v_________

    | Viremie spt 24 |    | Viremie spt 24 |

    |________________|    |________________|

    /    \    /    \

    _________v___    ___v________    _________v___    ___v________

    | Scădere cu    | | Scădere cu |    | Scădere cu    | | Scădere cu |

    | >/= 2 log10 | | < 2 log10    |    | < 2 log10    | | >/= 2 log10|

    |_____________| |____________|    |_____________| |____________|

     

    |

    \

    /

     

    |

    _______v________

    __v______________v__

    _______v________

    | Viremie spt 48 |

    | Rezistenţă primară |

    | Viremie spt 48 |

    |________________|

    |____________________|

    |________________|

    |

    \

     

    |

    /

    \

    |

    v________

    ______v__________

    ________v____

    _____v________

     

    _____v_________ | > 1000 | | SWITCH (fig. 3) | | detectabilă | | nedetectabilă|

    | nedetectabilă || ui/ml | |_________________| |_____________| |______________|

    | sau valoare ||________|

    ^

    /

     

    |

     

    | sub 1000 ui/ml|

    |

    |

    /

     

    |

     

    |_______________| ___v____________|_______________v__________________

     

    |

     

    |

    | Se ia în discuţie rezistenţa dobândită dacă nu se |

    |

     

    |

    | constată o scădere cu > 2 log faţă de valoarea de |

    |

     

    |

    | la evaluarea anterioară

     

    |

    |

     

    |

    | Se poate continua terapia încă 6 luni urmând ca

    |

    |

     

    |

    | schema să fie reevaluată după acest interval

    |

    |

     

    |

    |___________________________________________________|

    |

     

    _____v_________________________________________________________________v______

     

    | Continuare terapie până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6|

    | luni de consolidare, după seroconversie, cu monitorizare: viremie, AgHBs/

    |

    | ACHBs şi AgHBe/ACHBe la:

           

    |

    | • 6 luni până la obţinerea nedetectabilităţii viremiei

       

    |

    | • 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă

         

    |

    |______________________________________________________________________________|

     

    În cazul semnalării rezistenţei la un analog nucleozidic/nucleotidic, schema terapeutică va fi modificată conform algoritmului de mai jos (fig. 3)

     

    Figura 3 – Modificarea schemei terapeutice în cazul rezistenţei la analogii nucleozidici/nucleotidici

     

    ____________________________________________________

    |

    | ATITUDINE ÎN CAZUL REZISTENŢEI LA ANALOGI

    | NUCLEOZI(TI)DICI

    |

    |____________________________________________________|

    /

     

    |

     

    |

     

    \

     

    __________v___

    |

    ______v_______

    |

    _________v_________

     

    ____v________________

    |

    | Eşec la

    | Eşec la

    | Eşec la entecavir |

    | Eşec la tenofovir

    | lamivudină

    |

    | adefovir

    |

    |

    |

    |

    |

    |______________|

    |______________|

    |___________________|

    |_____________________|

    |

     

    |

     

    |

     

    |

     

    _______v______

     

    ______v_______

     

    _________v_________

    |

    __________v__________

    |

    | adefovir sau |

    | Înlocuire cu |

    | Se păstrează

    | Se păstrează

     

    | tenofovir

    | | tenofovir +

    | | entecavir şi se

    | | tenofovir la

    |

    |

    | | entecavir/

    | | adaugă tenofovir

    | | care se adaugă

    |

    |

    | | lamivudină

    | |

    | | entecavir/lamivudină|

    |______________| |______________| |___________________| |_____________________|

     

    1.5. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a În tabelul 3 sunt prezentate tipurile de răspuns în timpul terapiei cu interferon

     

    Tabel 3 – Tipuri de răspuns la tratamentul cu interferon

       

    |

    ______________________________________________________________________________

    |

    Tip de răspuns

    |

    Definiţie

     

    |____________________|_________________________________________________________|

    |

    Lipsa de răspuns

    | • scăderea viremiei cu mai puţin

    2 log10 faţă de

    |

    |

     

    | valoarea iniţială după 24 spt de

    tratament

    |

    |____________________|_________________________________________________________|

    |

    Răspuns virusologic| • scăderea viremiei cu cel puţin 2

    log10 faţă de

    |

    |

    | valoarea iniţială după 24 spt de tratament

    |

    |

    | • viremie HBV sub 2000 ui/ml la 48

    de săptămâni de

    |

    |

    | terapie

     

    |

    |____________________|_________________________________________________________|

    |

    Răspuns serologic

    | • seroconversie în sistem HBe pentru pacienţii HBe

    |

    |

     

    | pozitivi

    |

    |

     

    | • seroconversie HBs pentru pacienţii HBe negativi

    |

    |____________________|_________________________________________________________|

     

  41. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a: (fig. 4)

     

  42. pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi ACHBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24 spt post-terapie

     

  43. verificarea viremiei la 24 spt, la 48 spt şi la 24 spt după terminarea terapiei

     

  44. iniţierea unei noi scheme terapeutice după tratamentul cu interferon/analogi se va face la mai mult de 24 spt de la terminarea terapiei cu îndeplinirea criteriilor de iniţiere (reevaluare histologică, virusologică şi biochimică la momentul solicitării noii scheme terapeutice)

     


     

    Evaluare în timpul terapiei:

  45. Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puţin 2 log10 se recomandă înlocuirea cu analogi nucleozidici/nucleotidici

     

  46. Dacă se constată scăderea viremiei cu 2 log10 faţă de baseline în spt 24, se poate continua terapia cu peginterferon alfa 2a

     

    Evaluare după terminarea terapiei antivirale:

  47. Dacă la terminarea terapiei viremia este > 2000 ui/ml atunci se recomandă înlocuirea cu analogi nucleotidici/nucleozidici.

     

  48. Dacă viremia HBV se menţine sub 2000 ui/ml şi se constată reducerea activităţii necroinflamatorii faţă de momentul iniţial, nu se va utiliza o nouă schemă terapeutică iar pacientul va fi monitorizat anual.

     

  49. Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare şi se constată creşterea necroinflamaţiei sau a gradului de fibroză faţă de baseline, pacientul va primi o schemă terapeutică conţinând analogi nucleotidici/nucleozidici.

     

    Monitorizarea terapiei antivirale cu peginterferon alfa 2a – algoritm terapeutic (fig. 4)

     

    Figura 4 – Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB în cazul schemelor terapeutice conţinând interferon pegylat alfa 2a

     

    _______________________

     

    | Peginterferon alfa

    2a |

     

    |_______________________|

     
     

    |

       

    ________v_______

     

    | Viremie spt 24

    |

     

    |________________|

     

    /

     

    \

     

    ____________________________v_

    |

    _v______________________________

    | Scădere viremie cu < 2 log10 |

    Scădere viremie cu >/= 2 log10

    |

    |______________________________|

    |________________________________|

     

    |

         

    |

     

    |

       

    ________v__________

     

    |

       

    | Continuare 48 spt |

     

    |

       

    |___________________|

     

    ____v___________

       

    |

     

    | Switch analogi

    |

     

    _________v___________

     

    |________________|

     

    | Viremie spt 48(EOT) |

     

    ^

       

    |_____________________|

     

    \

         

    |

     

    \

       

    ____________v_______________

     

    \

       

    | Viremie la 24 spt după EOT |

    \

       

    |____________________________|

    \

       

    /

    \

     

    \

       

    __________v___

    ______v_______

    \

     

    | > 2000 ui/ml |

    | < 2000 ui/ml

    |

    \

    \

    |______________|

    |______________|

       

    \

    |

     
     

    \

    _________v_____

    _______v______

     

    \

    |

    Fibroactitest |

    | Monitorizare

    |

     

    \

    |_______________|

    |______________|

     

    \

     

    /

       
     

    __\__________________________v__

       
     

    | Menţinere ANI/fibroză

    |

       
     

    | (>/= A0F1; >/= A1F0; >/= A1F1) |

       
     

    |________________________________|

       

     

  50. HEPATITA CRONICĂ CU VHB – PACIENŢI PRETRATAŢI Categorii de pacienţi pretrataţi:

    I. Pacienţi pretrataţi cu lamivudină

     

    Criterii de includere în tratament:

    • Identice cu pacienţii naivi

     


     

    a. Terapie cu lamivudină oprită cu mai mult de 6 luni anterior (fără a putea demonstra rezistenţa la lamivudină)

     

    Opţiuni terapeutice

  51. Entecavir
  52. Doza recomandată: 1 mg/zi*1
  53. Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie,

     

  54. Se adaptează doza la clearence-ul la creatinină (vezi tabel 1)

    ————

     

    *1 – în cazul pacienţilor cu eşec la lamivudină, rata de răspuns virusologic (viremie < 300 copii/ml) la doar 30 – 40% dintre subiecţi, AASLD, EASL, APSL recomandă tenofovir sau adefovir. Se poate utiliza entecavir 1 mg doar la pacienţii care au fost pretrataţi cu lamivudină (şi la care lamivudina a fost oprită de peste 6 luni) fără a putea demonstra rezistenţa la aceasta.

     

    sau

     

  55. Adefovir*2
  56. Doza recomandată: 10 mg/zi
  57. Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie,

     

  58. În cazul schemelor terapeutice conţinând adefovir se recomandă calcularea clearance-ului la creatinină înaintea iniţierii terapiei, la toţi pacienţii. La pacienţii cu funcţie renală normală, se monitorizează creatinina şi fosfatul seric la fiecare 3 luni în primul an de tratament şi la 6 luni ulterior. Experienţa clinică la pacienţii în vârstă de peste 65 de ani este limitată
  59. pentru pacienţii cu insuficienţă renală nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de adefovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra adefovir în funcţie de clearence-ul la creatinină după cum este prezentat în tabelul 1

     

    ————

    *2 – ideal este a se asocia adefovir cu lamivudină pentru a scădea riscul de rezistenţă la adefovir Nu este influenţat de un eşec anterior la lamivudină

     

    sau

     

  60. Tenofovir*3
  61. Doza recomandată: 245 mg/zi
  62. Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie,

     

  63. În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de patru săptămâni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de trei luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.

     

  64. Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir.

     

    ————

    *3 Nu este influenţat de un eventual eşec anterior la lamivudină

     

    Sau

     

  65. Interferon pegylat α-2a*4
  66. Doza recomandată: 180 mcg/săpt
  67. Durata terapiei: 48 de săptămâni

     

    ————

    *4 – ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon

     

    b. Pacienţi cu lipsă de răspuns sau eşec terapeutic în timpul terapiei cu lamivudină

     

    Criterii de includere în tratament:

    Pacienţii la care se semnalează eşec în timpul terapiei cu lamivudină, fiind evidentă instalarea rezistenţei, se vor trata cu:

     

    Opţiuni terapeutice

     

  68. Adefovir*2
  69. Doza recomandată: 10 mg/zi
  70. Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie,

     

  71. În cazul schemelor terapeutice conţinând adefovir se recomandă calcularea clearance-ului la creatinină înaintea iniţierii terapiei, la toţi pacienţii. La pacienţii cu funcţie renală normală, se monitorizează creatinina şi fosfatul seric la fiecare 3 luni în primul an de tratament şi la 6 luni ulterior. Experienţa clinică la pacienţii în vârstă de peste 65 de ani este limitată
  72. pentru pacienţii cu insuficienţă renală nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de adefovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra adefovir în funcţie de clearence-ul la creatinină după cum este prezentat în tabelul 1

     

    ————

    *2 – ideal este a se asocia adefovir cu lamivudină pentru a scădea riscul de rezistenţă la adefovir

     

    sau

     

  73. Tenofovir
  74. Doza recomandată: 245 mg/zi

     

  75. Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie,

     

  76. În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de patru săptămâni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de trei luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.

     

  77. Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir.

     

    Sau

     

  78. Interferon pegylat α-2a*4

     

  79. Doza recomandată: 180 mcg/săpt
  80. Durata terapiei: 48 de săptămâni

    ————

    *4 – ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon

     

    Evaluarea sub tratament se va face ca şi în cazul pacienţilor naivi.

     

  81. Pacienţi pretrataţi cu alţi analogi nucleozidici/nucleotidici Decizia terapeutică va fi similară cu cea de la pacientul naiv (vezi fig. 3). Evaluarea sub tratament se va face ca şi în cazul pacienţilor naivi.

     

    III. Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon pegylat alfa 2a

     


     

    Criterii de includere în tratament:

  82. Se evaluează şi se tratează cu analogi nucleozidici/nucleotidici ca şi pacienţii naivi.

     

  83. CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ

     

    Criterii de includere în tratament

  84. viremie detectabilă, indiferent de valoare
  85. IgG anti-VHD negativ;
  86. ciroză demonstrate histologic (PBH, Fibromax sau Fibroscan)

     

    Opţiuni terapeutice

     

  87. Entecavir
  88. Doza recomandată – 0,5 mg/zi
  89. Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie

     

  90. Doza adaptată la clearence-ul la creatinină (tabel 1)

     

    Sau

     

  91. Adefovir
  92. Doza recomandată: 10 mg/zi
  93. Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie,

     

  94. Doza adaptată la clearence-ul la creatinină (Tabel 1)

    Ideal a se asocia cu lamivudina

     

    Sau

     


     

  95. Lamivudină
  96. Doza recomandată: 100 mg/zi
  97. Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie

     

  98. Doar în cazul pacienţilor naivi cu vârsta peste 70 de ani

     

    Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină

  99. Se vor verifica ALT şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB,

     

    AgHBs/AC HBs.

     

  100. Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB
  101. Criteriile de stop tratament sau de înlocuire a acestuia sunt aceleaşi ca şi în cazul pacientului cu hepatită cronică.

     

    4. CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ

     

    Criterii de includere în tratament:

  102. ADN-VHB pozitiv indiferent de valoare
  103. IgG anti-VHD negativ
  104. Ciroză clasa Child Pough B sau C

     

    Opţiuni terapeutice

  105. Dacă pacientul este eligibil pentru transplant hepatic va primi entecavir 1 mg/zi pre-transplant. Eligibilitatea pentru transplantul hepatic va fi stabilită de specialiştii în transplant hepatic.

     

  106. Dacă pacientul nu este eligibil pentru transplantul hepatic va primi lamivudină 100 mg/zi.

     

    Evaluarea răspunsului la tratament:

     

  107. Se vor verifica ALT şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB,

     

    AgHBs/AC HBs.

  108. Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB

     

  109. Criteriile de stop tratament sau de înlocuire a acestuia sunt aceleaşi ca şi în cazul pacientului cu hepatită cronică

     

    5. HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC

     

  110. se tratează virusul replicativ;
  111. de preferat cu interferon pegylat activ împotriva ambelor virusuri;
  112. în cazul cirozei hepatice în care interferonul pegylat este contraindicat se pot utiliza analogii nucleozidici/nucleotidici

     

  113. în cazul în care VHC nu se replică, terapia infecţiei VHB se poate face atât cu interferon pegylat cât şi cu analogi nucleotidici/nucleozidici ca şi în cazul pacientului naiv.

     

  114. ambele virusuri active: interferon pegylat + ribavirină.

     

  115. COINFECŢIE VHB-HIV

     

    Criterii de includere în tratament:

  116. ca la monoinfecţia cu VHB;
  117. alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART
  118. tratarea hepatitei B la coinfectatul HIV HBV care nu primeşte HAART va trebui să evite utilizarea lamivudinei, entecavirului şi tenofovirului, pentru a nu determina mutaţii de rezistenţă ale HIV.

     

    6.1. Tratament doar pentru VHB – fără criterii de iniţiere a terapiei HAART

  119. nu se folosesc antivirale active şi pe HIV (lamivudină, tenofovir, entecavir) dacă între timp pacientul nu primise deja una din aceste terapii pentru infecţia cu HIV

     

    Opţiuni terapeutice

     


     

  120. Interferon pegylat α-2a
  121. Doza recomandată: 180 µg/săptămână,
  122. Durata terapiei: 12 luni

     

    sau

     

  123. Adefovir
  124. Doza recomandată: 10 mg/zi
  125. Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie

     

    6.2. Tratament doar pentru HIV – fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV

     

    6.3. Tratament combinat HIV-VHB

    Criterii de includere în tratament:

     

  126. ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) şi HIV;
  127. tratament ARV ce include tenofovir + lamivudină;
  128. de evitat monoterapia cu lamivudină pentru evitarea dezvoltării rezistenţei HIV.

    Pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină dar cu HIV cu sensibilitate păstrată la Lamivudină şi creşterea ADN-VHB > 1 log10 copii/ml faţă de nadir;

     

  129. se menţine lamivudina şi se adaugă tenofovirului la schema ARV;
  130. pot fi alese entecavirul sau adefovirul.

     

    6.4. Pacienţii cu ciroză VHB şi HIV – naivi

  131. evitarea decompensării bolii hepatice prin sindromul de reconstrucţie imună;
  132. tratament cu tenofovir + lamivudină şi completarea schemei ARV – tip HAART.

     

    1. COINFECŢIE VHB + VHD

     

    7.1. Pacient naiv

    Se pot descrie două situaţii distincte în coinfecţia VHB + VHD: (fig. 5)

     

    a. Infecţie VHB + VHD cu viremie VHB detectabilă şi viremie VHD nedetectabilă

    b. Infecţie VHB + VHD în care atât viremia VHB cât şi viremia VHD sunt detectabile

     

    7.1.a. terapie în situaţia în care viremia VHB > 2000 ui/ml şi viremie VHD nedetectabilă

    Pacienţii co-infectaţi B+D cu viremie VHD nedetectabilă pot fi trataţi ca şi pacienţii monoinfectaţi VHB naivi.

    Se recomandă monitorizarea viremiei VHD anual pentru evidenţierea unei eventuale reactivări a infecţiei VHD.

     

    7.1.b. terapie în situaţia în care viremia VHB şi viremia VHD detectabilă indiferent de valoare

    Criterii de includere în tratament:

    • biochimic:

  133. ALT mai mare decât valoarea maximă normală
  134. virusologic:
  135. AgHBs pozitiv;

     

  136. AgHBe pozitiv/negativ;
  137. IgG anti-HVD pozitiv;
  138. ADN – VHB pozitiv sau negativ;
  139. ARN – VHD pozitiv.
  140. Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienţilor cu ALT normal, viremie VHB şi viremie VHD detectabilă indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). Se acceptă de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7 KPa.
  141. vârsta
  142. peste 18 ani cu evaluarea pacientului din punct de vedere al posibilelor comorbidităţi care pot contraindica terapia cu interferon. În cazul unor astfel de comorbidităţi va fi necesar avizul unui specialist ce îngrijeşte boala

     

    asociată infecţie B+D. Pacientul în vârstă de peste 70 de ani poate primi terapie antivirală doar dacă are aviz cardiologic, neurologic, pneumologic şi psihiatric că poate urma terapie antivirală.

     

    Opţiuni terapeutice

     

  143. Interferon pegylat alfa-2a:
  144. Doza recomandată: 180 mcg/săptămână
  145. Durata terapiei: 48 – 72 – 96 săptămâni

     

    sau

     

  146. Interferon pegylat alfa-2b
  147. Doza recomandată: 1,5 mcg/kgc/săptămână
  148. Durata terapiei: 48 – 72 – 96 săptămâni

    Se monitorizează lunar hemograma, sau chiar săptămânal dacă se constată citopenii severe.

    Monitorizarea virusologică:
    la 6 luni este necesară scăderea cu 2 log a viremiei HDV

     

    La 1 an scădere cu 1 log faţă de viremia de la 6 luni, ideal ca viremia să fie nedetectabilă. Pentru pacientul la care se constată evoluţie virusologică favorabilă se poate continua terapia până la 96 spt cu monitorizarea viremiei HDV din 6 în 6 luni.

     

    Criterii de oprire a terapiei: În cazul în care nu se constată o scădere a viremiei VHD cu cel puţin 1 log între
    două determinări la 6 luni interval, se consideră lipsa de răspuns şi impune oprirea terapiei cu peginterferon.

     

    7.2. Pacient anterior tratat cu interferon standard sau interferon pegylat

    La pacientul care a primit anterior tratament antiviral şi la care se constată reapariţia viremiei VHD se poate relua terapia antivirală ca şi în cazul pacientului naiv. Schema terapeutică va fi aleasă în funcţie de nivelul de replicare al VHB şi VHD (ca şi la pacientul naiv).

     

    8. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT:

     

  149. Pacienţii AgHBs pozitivi candidaţi pt chimio/imunoterapie (pacienţi cu boală oncologică sub chimioterapie, terapie biologică pentru boli inflamatorii intestinale sau pentru alte boli autoimune, pacienţi cu hemopatii maligne care necesită chimioterapie, pacienţi cu transplant de organ ce necesită terapie imunosupresoare etc.) trebuie să primească terapie profilactică cu analogi nucleotidici/nucleozidici indiferent de nivelul ADN VHB în timpul terapiei şi 6 luni după oprirea medicaţiei imunosupresoare;
  150. Toţi pacienţii AgHBs negativ cu IgG anti HBc pozitivi şi AC anti HBs negativi vor primi profilaxie a reactivării infecţiei VHB cu analogi nucleotidici/nucleozidici în cazul în care primesc concomitent terapie imunosupresoare.

     

    Terapia cu analogi va fi continuată 6 luni după oprirea medicaţiei imunosupresoare.

  151. Toţi pacienţii AgHBs negativi, IG anti HBc pozitivi şi care au AC antiHBs la titru protector care primesc terapie imunosupresoare vor fi atent monitorizaţi – AC anti HBs la 3 luni interval. În cazul în care se constată scăderea importantă a titrului de anticorpi anti HBs (în jurul valorii de 10 ui/ml), se va iniţia o schemă terapeutică conţinând analogi nucleozidici/nucleotidici pentru profilaxia reactivării VHB.

     

    Opţiuni terapeutice

     

  152. Entecavir:
  153. Doza recomandată – 0,5 mg/zi

     

    La pacienţii cu transplant hepatic trataţi cu ciclosporină sau tacrolimus, funcţia renală trebuie evaluată cu atenţie înainte de sau în timpul terapiei cu entecavir (tabel 1)

     

  154. Tenofovir*
  155. Doza recomandată: 245 mg/zi
  156. Doza adaptată la clearence-ul la creatinină (tabel 1)

     

  157. HEPATITĂ CRONICĂ VHB – PACIENT PEDIATRIC

     

  158. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB – PACIENŢI NAIVI

     

    9.1.1. Criterii de includere în tratament:

     

  159. Vârsta mai mare de 3 ani
  160. Copii cu greutate >/= 32,6 kg pentru terapia cu Entecavir
  161. Adolescenţi cu vârsta între 12 şi < 18 ani cu greutate >/= 35 kg pentru terapia cu Tenofovir
  162. biochimic:

     

  163. ALT >/= 2 x N
  164. virusologic:
  165. AgHBs pozitiv – la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări
  166. Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe
  167. IgG antiHVD negativ;
  168. ADN-VHB >/= 2000 UI/ml
  169. Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienţilor la iniţierea medicaţiei antivirale. Indiferent de gradul de fibroză sau gradul de necroinflamaţie, pacienţii cu hepatită cronică VHB şi viremie > 2000 ui/ml, sunt eligibili pentru medicaţia antivirală. Nu se accepta Fibroscan având în vedere faptul că nu poate evalua activitatea necroinflamatorie.
  170. Pentru iniţierea terapiei cu Entecavir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puţin 6 luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată cu VHB cu AgHBe pozitiv şi minim 12 luni la cei cu copiii cu boală hepatică compensată cu VHB cu AgHBe negativ

     

  171. Pentru iniţierea terapiei cu Tenofovir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puţin 6 luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată cu VHB, indiferent de statusul AgHbe.

     

    9.1.2. Schema de tratament la pacientul naiv

     

  172. Interferon standard α-2b
  173. Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.
  174. Durata terapiei: 48 de săptămâni
  175. Preparatele de tip Peg Interferon alfa 2b, Peg Interferon alfa 2a, Interferon alfa 2a, Lamivudina, Entecavir soluţie, Adefovir nu au aprobare la pacientul cu vârsta sub 18 ani.

     

  176. Tenofovir
  177. Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, şi greutate >/= 35 kg
  178. Doza recomandată: 245 mg/zi

    Durata terapiei: nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie

     

  179. Entecavir
  180. Copii şi adolescenţi cu greutate de cel puţin 32,6 Kg
  181. Doza recomandată este de 1 cp de 0,5 mg/zi.
  182. Durata terapiei: nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie

     

  183. Observaţii:
  184. Nu a fost studiat profilul farmacocinetic la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală şi hepatică
  185. Deşi Entecavirul poate fi administrat de la vârsta de 2 ani, deoarece soluţia nu a fost înregistrată în România şi firma producătoare nu recomandă divizarea tabletelor se impune ca restricţie de administrare greutatea minimă de

     

    32,6 kg

     

    9.1.3. Decizia terapeutică iniţială
    se va ţine cont de acelaşi algoritm ca şi în cazul pacientului adult (fig. 1)

     

    9.1.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon – este identică cu cea prezentată în cazul adultului (tabel 3)

     

    Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon:

  186. pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi ACHBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24 spt post-terapie

     

  187. verificarea viremiei la 12 spt, la 24 spt, la 48 spt şi la 24 spt după terminarea terapiei
  188. pentru pacienţii cu viremie < 2000 ui la 6 luni după încheierea terapiei cu interferon se va efectua o evaluare a activităţii necroinflamatorii prin Fibro-actitest sau Fibromax.

     

  189. Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puţin 2 log10, sau la end of treatment viremia este > 2000 ui/ml atunci se recomandă întreruperea terapiei.

     

  190. Dacă viremia HBV se menţine sub 2000 ui/ml şi se constată reducerea activităţii necroinflamatorii faţă de momentul iniţial, nu se va utiliza o nouă schemă terapeutică iar pacientul va fi monitorizat anual.

     

  191. Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare şi se constată menţinerea necroinflamaţiei la valori similare sau mai mari, pacientul va întrerupe terapia

     

    Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Entecavir şi Tenofovir:

  192. pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi ACHBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24 spt post-terapie

     

  193. verificarea viremiei la 12 spt, la 24 spt, la 48 spt şi la fiecare 24 spt până la obţinerea seroconversiei şi a negativării viremiei, apoi încă 2 determinări la interval de 24 săptămâni fiecare

     

  194. Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puţin 2 log10, se recomandă întreruperea terapiei, considerându-se rezistenţă primară

     

  195. Dacă viremia HBV se menţine la săptămâna 48 peste 1000 ui/ml se ia în discuţie rezistenţa secundară şi se poate continua terapia 6 luni cu reevaluare

     

  196. Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare se continuă terapia până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie, cu monitorizare: viremie, AgHBs/ACHBs şi AgHBe/ACHBe la 6 luni până la obţinerea nedetectabilităţii viremiei şi 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă.

     

    9.1.5. Monitorizarea terapiei antivirale – algoritm terapeutic (fig. 6, fig. 7)

     

    Figura 6 – Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatită cronică VHB în cazul schemelor terapeutice conţinând interferon

    ____________________

     

    | interferon alfa 2b |

     

    |____________________|

    |

    ________v_______

         

    | Viremie spt 24 |

         
         

    |________________|

         
           

    |

           
           

    v

    \

         
         

    /

    /

         
           

    \

         
       

    ___________________v_

    ___v_________________

    |

     
       

    | Scade cu < 2 log10

    | | Scade cu > 2 log10

     
       

    |_____________________| |_____________________|

     
     

    ______________

    |

       

    |

         

    |

    |

     

    __________v__________

    |

     

    Stop terapie

    |<———-|

     

    | Continuare 48 spt

     

    |

    |

     

    |_____________________|

     

    |

     

    |<—-|

       

    |

         

    |______________|<–| |

     

    __________v__________

       
       

    | |

     

    |

    Viremie spt 48 (EOT)|

     
       

    | |

     

    |_____________________|

     
       

    | |

       

    /

    \

       
       

    | |

    _________v____

    _______v_______

       

    | |____________________| > 2000 ui/ml | | < 2000 ui/ml

    |

       

    |

    |______________| |_______________|

       

    |

         

    |

       
       

    |

         

    _______v_______

       

    |

       

    | Fibroactitest

    |

       

    |

       

    |_______________|

       

    |

       

    /

    \

       
       

    |

    ______________v_ _______v______

       

    |_______________________| Menţinere ANI

    || Reducere ANI |

         

    |________________||______________|

               

    |

       
               

    _______v______

               

    | Monitorizare

    |

    |______________|

     

     

    Figura 7 – Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/nucleotidici

         

    ______________________________

         

    | Schema iniţială de tratament

    |

         

    |______________________________|

     

    _________________________________________|

     
     

    |

         

    |

    __________v_____________

     

    Entecavir, Tenofovir

    |

     

    |________________________|

     
     

    |

         

    |

    __________v_____________

     

    Viremie spt 24

     

    |

     

    |________________________|

     
     

    /

     

    \

     
     

    ______v_____

     

    __v_________

     

    | Scădere cu |

    | Scădere cu |

     

    | >/= 2 log10|

    | < 2 log10 |

     

    |____________|

    |____________|

     

    |    \

    ______v____________    __v_________________

    |    Viremie spt 48    |    | Rezistenţă primară |

    |___________________|    |____________________|

    /    \    |

    ___v___________    _v____________    ______v_______

    | nedetectabilă | | > 1000 ui/ml | | Stop terapie |

     

    | sau valoare    | |______________| |______________|

    | sub 1000 ui/ml|    |    ^

    |_______________|    ______v________________|___________________________

    |

    | Se ia în discuţie rezistenţa dobândită dacă nu se |

    |

    | constată o scădere cu > 2 log faţă de valoarea de |

    |

    | la evaluarea anterioară

    |

    |

    | Se poate continua terapia încă 6 luni urmând ca

    |

    |

    | schema să fie reevaluată după acest interval

    |

    |

    |___________________________________________________|

    ______v_______________________________________________________________________

    | Continuare terapie până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă

    |

    |

    6 luni de consolidare, după seroconversie, cu monitorizare: viremie,

    |

    |

    AgHBs/ACHBs şi AgHBe/ACHBe la:

    |

     

    | • 6 luni până la obţinerea nedetectabilităţii viremiei | | • 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă |

     

    |______________________________________________________________________________|

     

    9.2. HEPATITA CRONICĂ CU VHB – PACIENŢI PRETRATAŢI

    Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon

    În acest moment pacienţii care îndeplinesc criteriile de includere pot primi terapie cu Entecavir sau Tenofovir conform schemei terapeutice şi de monitorizare identică cu cea a pacienţilor naivi

     

    9.3. CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ

     

    În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de pacienţi

     

    9.4. CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ

    În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de pacienţi

     

    9.5. HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC

     

     

  197. se tratează virusul replicativ;

     

  198. la replicarea Virusului VHB se va introduce schema terapeutică cu Interferon alfa 2b conform schemei şi monitorizării pacienţilor naivi cu hepatită cronică VHB

     

  199. la replicarea virusului VHC sau ambele virusuri active se va introduce schema de terapie şi monitorizare pentru pacienţii naivi cu hepatită cronică VHC

     

    9.6. COINFECŢIE VHB-HIV – fără criterii de iniţiere a terapiei ARV Criterii de includere în tratament:

     

  200. ca la monoinfecţia cu VHB;
  201. alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART

     

    9.6.1. Tratament doar pentru VHB

     

    Schema de tratament

     

  202. Interferon standard α-2b
  203. Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.

     

  204. Durata terapiei: 48 de săptămâni

     

    9.6.2. Tratament doar pentru HIV – fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV

     

    9.6.3. Tratament combinat HIV-VHB

     

    Criterii de includere în tratament:

  205. ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) şi HIV;

     

    9.6.4. Pacienţii cu ciroză VHB şi HIV – naivi

    În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienţi

     

    9.7. COINFECŢIE VHB + VHD

     

    Criterii de includere în tratament:

    • biochimic:

  206. ALT >/= 2 x N.
  207. virusologic:

     

  208. AgHBs pozitiv;
  209. AgHBe pozitiv/negativ;
  210. IgG anti-HVD pozitiv;
  211. ADN – VHB pozitiv sau negativ;
  212. ARN – VHD pozitiv.

     

  213. vârsta – peste 3 ani
  214. Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienţilor cu TGP normal, viremie VHB > 2000 ui/ml şi/sau viremie VHD pozitivă indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). Se acceptă de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7 KPa.

     

    Schema de tratament

     

  215. Interferon standard α-2b
  216. Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.

     

  217. Durata terapiei: 48 de săptămâni

    Se monitorizează biochimic la fiecare 3 luni

     

    9.8. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT:

     

    Imunosupresie (tratament chimioterapic şi/sau imunosupresor)

    În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienţi

     

  218. Purtători inactivi de AgHBs Categoria de pacienţi cu AgHBs pozitiv şi:

     

    • ALT, AST normale

    • ADN VHB sub 2000 UI/ml

     

    • Anti HBe pozitiv

    • F0 A0, F1 A0

    Pentru această categorie de pacienţi se determină AgHBs cantitativ, în funcţie de care se stabileşte conduita

    terapeutică:

     

    10.1 AgHBs cantitativ sub 1000 UI/ml – pacientul se monitorizează la 6 luni clinic, ALT, AST. În cazul în care ALT, AST au valori peste valoarea normală se tratează şi monitorizează ca pacientul cu hepatită cronică cu VHB naiv.

     

    10.2 AgHBs cantitativ peste 1000 UI/ml – pacientul se tratează şi monitorizează ca pacientul cu hepatită cronică cu VHB naiv.

     

     

  219. Ciroza hepatică VHB/VHB+VHD decompensată portal și/sau parenchimatos și hepatocarcinom grefat pe ciroza hepatică VHB/VHB+VHD decompensată portal și parenchimatos aflați pe lista de așteptare pentru transplant hepatic

     

    Terapia antivirală se indică indiferent de nivelul viremiei VHB pre-transplant hepatic cu scopul de a obține negativarea ADN VHB și de a preveni reinfecția grefei

    Tratamentul antiviral standard indicat este:

    Entecavir 1 mg/zi sau Tenofovir 300 mg/zi, timp indefinit până la transplant hepatic

    Dozele analogilor necleos(t)idici necesită a fi modificate la un clearance al creatininei <50 ml/min

    Parametrii clinici și de laborator necesită a fi monitorizați strict (lunar) la pacienții cu scor MELD > 20, reevaluarea ADN VHB la 3 luni

  220. 1. Prevenția reinfecției VHB post-transplant hepatic

    Posttransplant, prevenția reinfecției se realizează de asemenea cu analogilor necleos(t)idici potenți cu rare reduse de rezistență, pe toată perioada vieții post-transplat, în asociere cu Ig anti VHB (HBIG)

    Tratamentul indicat:

    Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 300 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină), indefinit post-transplant

    Funcția renală necesită a fi strict monitorizată post-transplant în contextul asocierii cu inhibitorii de calcineurină Nu este necesară evaluarea stadiului fibrozei/inflamației hepatice

    De asemenea, în cazul pacienților tratați cu Lamivudină post-transplant, se va administra entecavir sau tenofovir post-transplant hepatic

    În cazul reinfecției VHB post-transplant (pozitivarea Ag HBs după o prealabilă negativare post-transplant hepatic) se va administra entecavir sau tenofovir indiferent de nivelul viremiei VHB, indefinit.

     

    În cazul în care pacientul primește o grefă Ag HBs pozitiv, se va administra de asemenea post-transplant entecavir sau tenofovir indiferent de nivelul viremiei VHB, indefinit.

    În cazul în care pacientul primește o grefă de la donor cu Ac anti HBc pozitivi, Ag HBs negativ, se va administra lamivudina dacă primitorul este Ac antiHBc negativ/Ac antiHBs pozitiv sau Ac antiHBc negativ/Ac anti HBs negativ.

     

    11.2. Pacienți Ag HBs pozitivi cu transplant de alte organe solide (rinichi/inimă/pancreas)

    11.2.1. Primitor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv Tratament pre-transplant – în funcție de viremie/clinică

    Tratament post-transplant – obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 300 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină)

    11.2.2. Primitor Ag HBs negativ/Ac antiHBc pozitiv/ADN VHB negativ, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv Tratament pre-transplant – nu este necesar

    Tratament post-transplant – obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 300 mg/zi