VEMURAFENIBUM

DCI VEMURAFENIBUM

 

Indicație: Melanomul malign

 

I. Indicații:

 

Vemurafenib este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutaţia BRAF V600

 

  1. Criterii de includere

     

  2. Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani

     

  3. Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
  4. Prezenta mutației BRAF V600; vemurafenib nu trebuie utilizat la pacienții cu melanom malign cu alte tipuri de mutații BRAF (altele decât V600E sau V600K).

     

  5. Criterii de excludere

     

  6. Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți

     

  7. Sarcina si alăptarea sunt contraindicații relative (vezi mai jos punctul IV)

     

  8. Tratament anterior cu alți inhibitori BRAF

     

    IV. Tratament

    Evaluare pre-terapeutică:

     

  9. Evaluare clinică și imagistică pentru demonstrarea stadiului inoperabil sau metastatic
  10. Confirmarea histologica a diagnosticului

     

  11. Statusul mutant al BRAF V600

     

  12. Examen dermatologic; orice leziune suspecta trebuie excizata si evaluata histopatologic
  13. Examen ORL

     

  14. Examen ginecologic si urologic

     

  15. Evaluare cardiologica, EKG, ionograma serica (inclusiv magneziu seric) – datorita riscului de apariție a prelungirii intervalului QT
  16. Evaluare biologica a cărei complexitate o stabilește medicul curant de la caz la caz, dar obligatoriu transaminaze, bilirubina totala, fosfataza alcalina, ionograma serica, inclusiv magneziu

     

    Doze, administrare:

     

    Doza recomandată de vemurafenib este de 960 mg (4 comprimate filmate de 240 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 1920 mg). Vemurafenib poate fi administrat cu sau fără alimente, dar trebuie evitată administrarea consecventă a ambelor doze zilnice pe stomacul gol. Tratamentul cu vemurafenib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la aparitia unei toxicitati inacceptabile.

    Vemurafenib este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă. Acestea nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Se recomandă ca dozele de vemurafenib să fie luate la aceleași ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze.

     

    Doze omise

     

    Dacă o doză este omisă, poate fi administrată cu până la 4 ore înainte de următoarea doză, pentru a se menține regimul de administrare de două ori pe zi. Nu trebuie administrate ambele doze în același timp.

    Dacă apar vărsături după administrarea vemurafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară de medicament, dar tratamentul trebuie continuat ca de obicei.

     

    Grupe speciale de pacienți:

     

    Copii și adolescenți
    siguranța și eficacitatea vemurafenib la copii şi adolescenți (<18
    ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice.

    Pacienți vârstnici
    nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (>65 de ani). Insuficiență renală – la pacienții cu insuficiență renală sunt disponibile date limitate. Nu
    poate fi exclus riscul de expunere crescută la pacienții cu insuficiență renală severă. Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie atent monitorizați

    Insuficiență hepatică
    la pacienții cu insuficiență hepatică sunt disponibile date limitate.
    Deoarece vemurafenib este metabolizat la nivelul ficatului, pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă pot prezenta expunere crescută și trebuie atent monitorizați.

    Alăptarea – nu se cunoaște dacă vemurafenib se excretă în laptele uman. Nu poate fi
    exclus riscul pentru nou-născuți/sugari. Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia fie a întreruperii alăptării, fie a întreruperii tratamentului cu vemurafenib.

    Fertilitatea – nu au fost efectuate studii specifice cu vemurafenib la animale pentru a
    evalua efectul asupra fertilității. Cu toate acestea, în studii de toxicitate după doze repetate la șobolani și câini, nu au fost înregistrate modificări histopatologice la nivelul organelor reproductive; vemurafenib poate reduce eficienta contraceptivelor orale (hormonale).

    Sarcina
    vemurafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul
    posibil pentru mamă depășește riscul posibil pentru făt. Medicamentul nu a avut efecte teratogene asupra embrionului / fătului la animale, experimental. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu vemurafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt (medicamentul traversează bariera feto-placentara).

     

    Asocierea cu alte medicamente:

     

  17. Efectele vemurafenib asupra altor medicamente

     

  18. Vemurafenib crește expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de CYP1A2 (de exemplu agomelatină, alosteron, duloxetină, melatonină, ramelteon, tacrină, tizanidină, teofilină)

     

  19. Vemurafenib scade expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de CYP3A4, incluzând contraceptivele orale.

     

  20. Daca vemurafenib este administrat concomitent cu warfarina, este necesară precauție și trebuie monitorizat INR.

     

  21. Vemurafenib poate crește expunerea plasmatică a medicamentelor care reprezintă substraturi pentru gp-P, fiind necesară prudență și luată în considerare scăderea dozei și/sau monitorizarea suplimentară a concentrației medicamentelor care sunt substraturi pentru gp-P (de exemplu digoxină, dabigatran etexilat, aliskiren).

     

  22. Efectele altor medicamente asupra vemurafenib

     

  23. Farmacocinetica vemurafenib poate fi modificată de medicamente care inhibă sau influenţează gp-P (de exemplu verapamil, claritromicină, ciclosporină, ritonavir, chinidină, dronedaronă, amiodaronă, itraconazol, ranolazină).

     

  24. Administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai gp-P, ai glucuronidării, ai CYP3A4 trebuie evitată (de exemplu rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenitoină sau sunătoare [hipericină]). Pentru a menține eficacitatea vemurafenib, trebuie avut în vedere un tratament alternativ cu potențial inductor mai mic.

     

  25. Administrare concomitentă cu ipilimumab a fost asociata cu creșteri asimptomatice de grad 3 ale valorilor transaminazelor (ALT/AST > 5 x LSN) şi bilirubinei (bilirubină totală> 3 x LSN). Pe baza acestor date preliminare, nu se recomandă administrarea concomitentă de ipilimumab şi vemurafenib.

     

    Modificarea dozei în funcţie de gradul oricăror evenimente adverse (EA):

  26. Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil):

     

  27. se menține doza de vemurafenib la 960 mg de două ori pe zi.
  28. Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3
  29. Prima apariție a oricărui EA de grad 2 sau 3

     

  30. Întrerupeți tratamentul până la gradul 0 – 1. Reluați administrarea cu doza de 720 mg de două ori pe zi (sau 480 mg de două ori pe zi dacă doza a fost deja scăzută).
  31. A 2-a apariție a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistența după

    întreruperea tratamentului

     

  32. Întrerupeți tratamentul până la gradul 0 – 1. Reluați administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeți permanent dacă doza a fost deja scăzută la 480 mg de două ori pe zi).
  33. A 3-a apariție a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistența după a 2-a reducere a dozei
  34. Întrerupeți permanent.
  35. Grad 4
  36. Prima apariție a oricărui EA de grad 4

     

  37. Întrerupeți permanent sau temporar tratamentul cu vemurafenib până la gradul 0 – 1. Reluați administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeți permanent dacă doza a fost deja scăzută la 480 mg de două ori pe zi).

     

  38. A 2-a apariție a oricărui EA de grad 4 sau persistența oricărui EA de grad 4 după prima reducere a dozei
  39. Întrerupeți permanent.

     

    Observații:

     

  40. Prelungirii intervalului QTc poate necesita scăderea dozei, întreruperea temporară și/sau oprirea tratamentului (prelungirea QTc dependenta de expunere a fost observată într-un studiu clinic de faza II)
  41. Nu se recomandă ajustări ale dozei rezultând o doză mai mică de 480 mg de două ori pe zi.
  42. În cazul în care pacientul prezintă carcinom spinocelular (CSC), se recomandă continuarea tratamentului fără modificarea dozei de vemurafenib

     


     

    V. Monitorizarea tratamentului:

     

  43. Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).

     

  44. Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistica pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer; in același scop, examen ginecologic si urologic, la inițierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic

     

  45. Pacienții trebuie monitorizați timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie maligna poate apărea atât în timpul cat si după oprirea terapiei.

     

  46. Examen dermatologic periodic, ce va fi continuat încă 6 luni după finalizarea tratamentului cu vemurafenib
  47. EKG, ionograma serica si examen cardiologic – pentru excluderea riscului de apariție a prelungirii intervalului QT.
  48. Examen oftalmologic pentru surprinderea precoce a toxicităților oftalmologice

     

  49. Transaminaze, bilirubina totala, fosfataza alcalina periodic

     

    VI. Efecte secundare care impun întreruperea temporara sau definitiva a tratamentului si / sau modificarea dozelor

    Reacție de hipersensibilitate – au fost raportate reacții grave de
    hipersensibilitate, incluzând anafilaxie, in timpul tratamentului cu vemurafenib. Reacțiile severe de hipersensibilitate pot include sindromul Stevens-Johnson, erupție cutanată tranzitorie generalizată, eritem sau hipotensiune arterială. La pacienții care prezintă reacții severe de hipersensibilitate, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.

    Reacții dermatologice – au fost raportate reacții dermatologice severe, incluzând
    cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică. În perioada ulterioară punerii pe piață a medicamentului a fost raportată, în asociere cu tratamentul cu vemurafenib reacția adversă la medicament însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). La pacienții care prezintă o reacție dermatologică severă, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.

    Potențarea toxicității determinate de iradiere – s-a raportat reapariția leziunilor
    post-iradiere sau de sensibilizare la iradiere la pacienții tratați cu radioterapie anterior, în timpul sau după tratamentul cu vemurafenib. Majoritatea cazurilor au reprezentat leziuni la nivel cutanat, dar anumite cazuri, care au implicat leziuni la nivelul organelor viscerale, au condus la deces. Vemurafenib trebuie utilizat cu precauție atunci când este
    administrat concomitent sau ulterior radioterapiei.

    Prelungirea intervalului QT
    a fost observată prelungirea intervalului QT
    dependentă de expunere. Prelungirea intervalului QT poate determina un risc crescut de
    aritmii ventriculare, incluzând torsada vârfurilor. Tratamentul cu vemurafenib nu este
    recomandat la pacienții cu tulburări electrolitice care nu pot fi corectate (incluzând magneziul), sindrom de QT prelungit sau care utilizează medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT. Trebuie monitorizate electrocardiograma (ECG) şi

     

    valorile electroliților (ionograma serica incluzând magneziul) pentru toți pacienții înainte de începerea tratamentului cu vemurafenib, după o lună de tratament și după modificarea dozei. Se recomandă monitorizarea ulterioară în special la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă lunar, în primele 3 luni de tratament, apoi la fiecare 3 luni sau mai des, așa cum este indicat din punct de vedere clinic. Inițierea tratamentului cu vemurafenib nu este recomandată la pacienții cu QTc > 500 milisecunde (ms). Dacă în timpul tratamentului valoarea QTc depășește 500 ms, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt temporar, tulburările electrolitice (incluzând magneziul) trebuie corectate și factorii de risc cardiologici pentru prelungirea intervalului QT (de exemplu insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmii) trebuie monitorizați. Reluarea tratamentului trebuie să aibă loc atunci când valoarea QTc scade sub 500 ms și utilizând o doză mai mică. Dacă creșterea QTc atinge atât o valoare > 500 ms, cât și o modificare față de valoarea pretratament > 60 ms, se recomandă întreruperea permanentă a tratamentului cu vemurafenib.

     

    Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) – soluția terapeutica este
    excizia dermatologică şi continuarea tratamentului cu vemurafenib, fără ajustarea dozei.

    Carcinom non-spinocelular (non-CSC) – au fost raportate cazuri de non-CSC în
    cadrul studiilor clinice la pacienții tratați cu vemurafenib. Pacienții trebuie supuși unei examinări a capului şi gâtului, constând cel puțin din inspecția vizuală a mucoasei orale şi palparea ganglionilor limfatici, înaintea inițierii tratamentului şi la fiecare 3 luni în timpul tratamentului (examen ORL). În plus, pacienții trebuie supuși unei tomografii computerizate (CT) a toracelui înaintea tratamentului și la fiecare 6 luni în timpul tratamentului. Înaintea şi la finalul tratamentului sau atunci când este indicat din punct de vedere clinic, se recomandă efectuarea unor examinări urologice si ginecologice (pentru femei). Monitorizarea pentru non-CSC, descrisa mai sus, trebuie să continue timp de până la 6 luni sau până la inițierea altei terapii antineoplazice. Rezultatele anormale trebuie tratate conform practicilor clinice curente.

    Melanom primar, nou apărut – aceste cazuri pot fi tratate prin excizie și nu
    necesită modificarea tratamentului.

    Alte afecțiuni maligne – datorita mecanismului de acțiune, vemurafenib poate
    determina progresia afecțiunilor maligne asociate cu mutații RAS. Trebuie cântărite cu atenție beneficiile și riscurile înainte de administrarea vemurafenib la pacienții cu o afecțiune malignă anterioară sau concomitentă asociată cu mutația genei RAS.

    Afectare vizuală – uveită, irită si ocluzie a venei retiniene la pacienții tratați cu
    vemurafenib. Pacienții trebuie monitorizați oftalmologic cu atenție.

    Pancreatită – au fost raportate cazuri de pancreatita la pacienții tratați cu
    vemurafenib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin evaluarea amilazei şi a lipazei serice precum si prin teste imagistice. Pacienții trebuie atent monitorizați după reluarea tratamentului cu vemurafenib în urma unui episod de pancreatită.

    Leziuni hepatice – S-au raportat cazuri de leziuni hepatice, inclusiv leziuni
    hepatice severe, asociate tratamentului cu vemurafenib. Valorile enzimelor hepatice (transaminazele şi fosfataza alcalină) şi ale bilirubinei trebuie măsurate înaintea inițierii tratamentului şi monitorizate lunar în timpul tratamentului, sau aşa cum este indicat din punct de vedere clinic. Valorile anormale ale testelor de laborator trebuie corectate prin scăderea dozei, întreruperea tratamentului sau oprirea tratamentului

     

    Toxicitate renală – au fost raportate cazuri de toxicitate renală asociată
    tratamentului cu vemurafenib, aceasta variind de la creșterea creatininei serice la nefrită interstițială acută și necroză tubulară acută. Valoarea creatininei serice trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului şi monitorizată în timpul tratamentului, așa cum este indicat din punct de vedere clinic.

    Fotosensibilitate – la pacienții cărora li s-a administrat vemurafenib a fost
    raportată fotosensibilitate ușoară până la severă. Toți pacienții trebuie sfătuiți să evite expunerea la soare în timpul tratamentului cu vemurafenib. În timpul tratamentului, atunci când sunt în aer liber, pacienții trebuie sfătuiți să poarte haine protectoare și să utilizeze creme cu factor de protecție mare împotriva razelor ultraviolete A (UVA)/ultraviolete B (UVB) și balsam de buze (factor de protecție solară ≥30), pentru a fi protejați împotriva arsurilor solare. Pentru fotosensibilitate de grad 2 (intolerabilă) sau mai mare, se recomandă modificarea dozei

     

    VII. Criterii de întrerupere a tratamentului

     

  50. Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic.
  51. Toxicitate semnificativa care impune întreruperea definitiva a tratamentului cu
    vemurafenib.
  52. Decizia medicului sau a pacientului

     

    VIII. Prescriptori

     

    Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de catre medicii de familie desemnati.